T-483/22

62022TJ0483

ROZSUDOK

VŠEOBECNÉHO SÚDU (piata rozšírená komora)

z 24. septembra 2025 ( *1 )

„Verejné zdravie – Humánne lieky – Povolenie na uvedenie lieku Nexviadyme (avalglukozidáza alfa) na trh – Neuznanie avalglukozidázy alfa ako novej účinnej látky – Smernica 2001/83/ES – Nariadenie (ES) č. 726/2004 – Dokument Komisie ‚Upozornenie žiadateľom, zväzok 2A, postupy udeľovania povolení na uvedenie na trh, kapitola 1, povolenie na uvedenie na trh‘ – Úroveň dôkazov – Povinnosť odôvodnenia – Zásada riadnej správy vecí verejných – Právo byť vypočutý – Rozhodnutie o vymazaní lieku z registra Únie pre lieky na ojedinelé ochorenia – Nariadenie (ES) č. 141/2000 – Nariadenie (ES) č. 847/2000 – Významný úžitok – Úroveň dôkazov – Povinnosť odôvodnenia“

Vo veci T‑483/22,

Sanofi BV , predtým Genzyme Europe BV, so sídlom v Amsterdame (Holandsko), v zastúpení: P. Bogaert, B. Van Vooren a V. Sturla, advokáti,

žalovanej,

ktorú v konaní podporuje:

Európska agentúra pre lieky (EMA) , v zastúpení: S. Drosos, H. Kerr, S.‑M. Kamo a G. Gavriilidou, splnomocnení zástupcovia,

vedľajší účastník konania,

VŠEOBECNÝ SÚD (piata rozšírená komora),

na poradách v zložení: predseda J. Svenningsen, sudcovia C. Mac Eochaidh (spravodajca), J. Laitenberger, J. Martín y Pérez de Nanclares a M. Stancu,

Svojou žalobou podanou na základe článku 263 ZFEÚ sa žalobkyňa, spoločnosť Sanofi BV (predtým Genzyme Europe BV), domáha čiastočného zrušenia vykonávacieho rozhodnutia Komisie C(2022) 4531 final z 24. júna 2022 o povolení na uvedenie na trh pre biologický liek na humánne použitie Nexviadyme – avalglukozidáza alfa (ďalej len „napadnuté rozhodnutie“) jednak v rozsahu, v akom toto rozhodnutie implicitne uvádza, že avalglukozidáza alfa nie je novou účinnou látkou (ďalej len „NUL“), a na druhej strane v rozsahu, v akom článok 5 toho istého rozhodnutia stanovuje, že uvedený liek nebude zaradený medzi lieky na ojedinelé ochorenia.

Právny rámec

O pojmoch biologický liek a účinná látka

2

Časť I, bod 3.2.1.1, písm. b) tretí pododsek prílohy I k smernici Európskeho parlamentu a Rady 2001/83/ES zo 6. novembra 2001, ktorou sa ustanovuje zákonník Spoločenstva o humánnych liekoch ( Ú. v. ES L 311, 2001, s. 67 ; Mim. vyd. 13/027, s. 69), zmenenej smernicou Európskeho parlamentu a Rady (EÚ) 2022/642 z 12. apríla 2022 ( Ú. v. EÚ L 118, 2022, s. 4 ) (ďalej len „smernica 2001/83“), spresňuje, že „biologický liek je liek, ktorého účinná látka je biologická látka“.

3

6

Konanie o povolení na uvedenie lieku na trh (ďalej len „PUT“) v Európskej únii upravuje nariadenie Európskeho parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 z 31. marca 2004, ktorým sa stanovujú postupy Únie pre povoľovanie liekov na humánne použitie a pre vykonávanie dozoru nad nimi a ktorým sa zriaďuje Európska agentúra pre lieky ( Ú. v. EÚ L 136, 2004, s. 1 ; Mim. vyd. 13/034, s. 229), zmenené nariadením Európskeho parlamentu a Rady (EÚ) 2019/5 z 11. decembra 2018 ( Ú. v. EÚ L 4, 2019, s. 24 ) (ďalej len „nariadenie č. 726/2004“) a smernicou 2001/83.

7

Podľa článku 3 ods. 1 nariadenia č. 726/2004 a článku 6 ods. 1 smernice 2001/83 sa žiadny liek nesmie uviesť na trh Únie alebo členského štátu, pokiaľ preň nebolo vydané PUT Úniou alebo príslušným orgánom členského štátu.

8

Nariadenie č. 726/2004 stanovuje centralizovaný postup PUT pre určité lieky vrátane tých, ktoré sú označené ako „lieky na ojedinelé ochorenia“ v súlade s nariadením Európskeho parlamentu a Rady (ES) č. 141/2000 zo 16. decembra 1999 o liekoch na ojedinelé ochorenia ( Ú. v. ES L 18, 2000, s. 1 ; Mim. vyd. 15/005, s. 21), zmeneným nariadením Európskeho parlamentu a Rady (EÚ) 2019/1243 z 20. júna 2019 ( Ú. v. EÚ L 198, 2019, s. 241 ) (ďalej len „nariadenie č. 141/2000“).

O pojmoch „obdobie ochrany údajov“ a „obdobie ochrany uvedenia na trh“

12

V súlade s článkom 10 ods. 2 písm. b) smernice 2001/83 generický liek je v podstate liek, ktorý má rovnaké kvalitatívne a kvantitatívne zloženie účinných látok a rovnakú liekovú formu ako referenčný liek a ktorého biologická rovnocennosť s referenčným liekom bola dokázaná.

13

Článok 10 ods. 1 prvý a druhý pododsek smernice 2001/83 umožňuje povolenie generických liekov takto:

Odlišne od článku 8 ods. 3 písm. i) a bez toho, aby boli dotknuté zákony týkajúce sa ochrany priemyselného a obchodného vlastníctva, od žiadateľa sa nepožaduje, aby predložil výsledky predklinických skúšok a klinických skúšok, ak môže dokázať, že liek je generický liek referenčného lieku, pre ktorý je alebo bolo v členskom štáte alebo v [Únii] vydané povolenie podľa článku 6 najmenej pred ôsmimi rokmi.

Článok 6 ods. 1 druhý pododsek smernice 2001/83 zavádza pojem „globálne povolenie“ takto:

„Ak bolo pre liek vydané prvotné povolenie na uvedenie na trh…, vydá sa povolenie v súlade s prvým pododsekom aj pre akékoľvek dodatočné koncentrácie, liekové formy, cesty podávania, prezentácie, ako aj pre všetky zmeny a rozšírenia, alebo sa začlenia do prvotného povolenia na uvedenie na trh. Všetky tieto povolenia na uvedenie na trh sa pokladajú za povolenia patriace k rovnakému globálnemu povoleniu na uvedenie na trh, predovšetkým na účely uplatňovania článku 10 ods. 1“

16

Článok 2 ods. 4 nariadenia Komisie (ES) č. 1234/2008 z 24. novembra 2008 o preskúmaní zmien podmienok v povolení na uvedenie humánnych liekov a veterinárnych liekov na trh ( Ú. v. EÚ L 334, 2008, s. 7 ), zmeneného delegovaným nariadením Komisie (EÚ) 2021/756 z 24. marca 2021 ( Ú. v. EÚ L 162, 2021, s. 1 ) (ďalej len „nariadenie č. 1234/2008“), stanovuje, že na účely uvedeného nariadenia „rozšírenie povolenia na uvedenie na trh“ alebo „rozšírenie“ znamená každú zmenu uvedenú v prílohe I, ktorá spĺňa podmienky v nej stanovené.

17

Príloha I k nariadeniu č. 1234/2008, nazvaná „Rozšírenie povolení na uvedenie na trh“, stanovuje:

nahradenie biologickej účinnej látky inou látkou s nepatrne odlišnou molekulárnou štruktúrou, ak sa vlastnosti účinnosti alebo bezpečnosti významne nelíšia…

…“

Dokument Komisie „Upozornenie žiadateľom, zväzok 2A, postupy udeľovania povolení na uvedenie na trh, kapitola 1, povolenie na uvedenie na trh“

18

Dokument Komisie s názvom „Upozornenie žiadateľom, zväzok 2A, postupy udeľovania povolení na uvedenie na trh, kapitola 1, povolenie na uvedenie na trh – júl 2019 (revízia 11)“ (ďalej len „upozornenie žiadateľom“) bol vypracovaný Komisiou na základe článku 6 ods. 4 nariadenia č. 726/2004 a prílohy I k smernici 2001/83 po porade s EMA, členskými štátmi a zainteresovanými kruhmi a odráža harmonizované názory členských štátov, EMA a Komisie.

19

–

izomér, zmes izomérov, komplex alebo derivát alebo soľ chemickej látky, ktorá bola predtým v Únii povolená v lieku na humánne použitie, ale ktorej vlastnosti sa výrazne líšia, pokiaľ ide o bezpečnosť a/alebo účinnosť, od vlastností predtým povolenej chemickej látky (ďalej len „druhá zarážka prílohy I k upozorneniu žiadateľom“),

–

biologická látka, ktorá bola predtým povolená v lieku na humánne použitie v Únii, ale ktorej vlastnosti sa výrazne líšia, pokiaľ ide o bezpečnosť a/alebo účinnosť, z dôvodu rozdielov v jednom alebo viacerých z týchto prvkov: molekulárna štruktúra, povaha vstupných surovín alebo výrobného procesu (ďalej len „tretia zarážka prílohy I k upozorneniu žiadateľom“).

O označovaní liekov ako „lieky na ojedinelé ochorenia“ a o postupe preskúmania žiadostí o PUT pre tieto lieky

21

že je určený na diagnostiku, prevenciu alebo liečbu život ohrozujúceho alebo chronicky invalidizujúceho ochorenia postihujúceho v čase podania žiadosti nie viac ako päť osôb na 10 tisíc osôb v [Únii], alebo

že je určený na diagnostiku, prevenciu alebo liečbu život ohrozujúceho, závažne invalidizujúceho alebo závažného a chronického ochorenia v [Únii] a že bez stimulov je nepravdepodobné, že by uvedenie lieku na trh v spoločenstve vytvorilo dostatočný zisk na odôvodnenie nevyhnutných investícií;

a

b)

že neexistuje uspokojujúci spôsob diagnostiky, prevencie alebo liečby daného ochorenia registrovaný v [Únii] alebo, pokiaľ takýto spôsob existuje, že liek prinesie významný úžitok tým, ktorí sú postihnutí takýmto ochorením.“

24

V súlade s článkom 5 ods. 4 až 9 nariadenia č. 141/2000 žiadosť následne preskúma COMP, ktorý zašle stanovisko Komisii, ktorá v prípade potreby prijme rozhodnutie o zápise určeného lieku do registra Únie pre lieky na ojedinelé ochorenia.

28

Článok 5 ods. 12 písm. b) nariadenia č. 141/2000 stanovuje, že liek zaradený ako liek na ojedinelé ochorenia sa vyradí z registra Únie pre lieky na ojedinelé ochorenia, pokiaľ sa pred udelením PUT zistí, že kritériá stanovené v článku 3 tohto nariadenia už nie sú vzhľadom na daný liek splnené.

29

Ak zo stanoviska COMP vyplýva, že žiadosť o zaradenie nespĺňa kritériá definované v článku 3 ods. 1 nariadenia č. 141/2000, článok 5 ods. 7 tohto nariadenia stanovuje, že sponzor môže predložiť podrobné dôvody pre odvolanie výboru COMP, ktorý rozhodne o potrebe prehodnotenia svojho stanoviska.

30

S cieľom zlepšiť liečbu pacientov s Pompeho chorobou žalobkyňa upravila molekulárnu štruktúru účinnej látky Myozyme, konkrétne alglukozidázu alfa, tým, že ju spojila, t. j. chemicky zviazala s početnými kópiami syntetického glykánu s názvom „E13 (bis‑manóza‑6-fosforečnan-tetra‑manóza‑glykán)“.

33

Dňa 26. marca 2014 Komisia prijala rozhodnutie, ktorým sa remodelovaná enzýmová substitučná liečba, v tom čase nazývaná „ľudská rekombinantná alfa‑glukozidáza zviazaná s viacerými kópiami syntetického bis‑manóza‑6-fosforečnan‑tetra‑manóza‑glykánu“, ktorej sponzorom je žalobkyňa, zaradila medzi lieky na ojedinelé ochorenia na liečbu Pompeho choroby a bola zapísaná do registra Únie pre lieky na ojedinelé ochorenia podľa článku 5 ods. 9 nariadenia č. 141/2000.

34

V novembri 2015 žalobkyňa v nadväznosti na svoju žiadosť o získanie vedeckého stanoviska podľa článku 57 ods. 1 písm. n) nariadenia č. 726/2004 v znení uplatniteľnom v tom čase získala od EMA pomoc pri vypracovaní protokolov týkajúcich sa vývoja remodelovanej enzýmovej substitučnej liečby, ktorá bola vtedy označená ako kandidátsky liek „neoGAA“ alebo „GZ402666“ (ďalej len „pomoc pri vypracovaní protokolov“).

Žiadosť o PUT

38

Dňa 23. júla 2021 CHMP na základe článku 7 nariadenia č. 726/2004 vydal stanovisko, v ktorom na základe konsenzu odporučil, aby Komisia udelila PUT lieku Nexviadyme, a domnieval sa, že avalglukozidáza alfa nepredstavuje NUL (ďalej len „stanovisko CHMP z 23. júla 2021“).

39

Návrh na zamietnutie postavenia NUL pre avalglukozidázu alfa sa zakladal na hodnotiacej správe CHMP tiež z 23. júla 2021, podľa ktorej uvedenú látku nemožno kvalifikovať ako NUL ani na základe definície tohto pojmu stanovenej v prvej zarážke prílohy I k upozorneniu žiadateľom, ani na základe definície tohto pojmu stanovenej v tretej zarážke uvedenej prílohy.

40

V stanovisku CHMP z 23. júla 2021 sa okrem iného uvádzalo, že v súlade s článkom 5 ods. 12 nariadenia č. 141/2000 poskytne COMP stanovisko k ponechaniu alebo neponechaniu zaradenia lieku Nexviadyme medzi lieky na ojedinelé ochorenia.

Dňa 11. novembra 2021 CHMP na základe konsenzu prijal konečné stanovisko, v ktorom konštatoval, že avalglukozidáza alfa nepredstavuje NUL (ďalej len „konečné stanovisko CHMP“).

44

Konečné stanovisko CHMP je založené na záverečnej hodnotiacej správe takisto z 11. novembra 2021 (ďalej len „záverečná hodnotiaca správa CHMP“), ktorá je pripojená k uvedenému konečnému stanovisku.

45

Podľa záverečnej hodnotiacej správy CHMP nemožno avalglukozidázu alfa kvalifikovať ako NUL samú osebe, na základe definície tohto pojmu uvedenej v prvej zarážke prílohy I k upozorneniu žiadateľom, keďže zo štrukturálneho hľadiska sa spája s alglukozidázou alfa, teda s už povolenou účinnou látkou lieku Myozyme, a keďže jej podávanie vystavuje pacientov rovnakej terapeutickej frakcii, ako je terapeutická frakcia alglukozidázy alfa, pretože sekvencia aminokyselín uvedených dvoch látok je rovnaká. Avalglukozidázu alfa nemožno tiež kvalifikovať ako NUL na základe definície tohto pojmu uvedenej v tretej zarážke prílohy I k upozorneniu žiadateľom z dôvodu nedostatku dôkazov predložených na preukázanie toho, že vlastnosti avalglukozidázy alfa sa výrazne líšia od vlastností alglukozidázy alfa, pokiaľ ide o bezpečnosť a/alebo účinnosť.

46

49

Podľa COMP nebol riadne preukázaný významný úžitok lieku Nexviadyme v porovnaní s liekom Myozyme v zmysle článku 3 ods. 1 písm. b) nariadenia č. 141/2000, keďže liek Myozyme predstavuje uspokojivý spôsob liečby Pompeho choroby. K tomuto stanovisku bola pripojená pozícia COMP takisto z 20. decembra 2021 k novému posúdeniu splnenia kritérií na zaradenie medzi lieky na ojedinelé ochorenia.

Nové posúdenie stanoviska COMP z 20. decembra 2021

50

Dňa 21. marca 2022 žalobkyňa predložila EMA podrobné dôvody podľa článku 5 ods. 7 nariadenia č. 141/2000 pre odvolanie proti stanovisku COMP z 20. decembra 2021.

51

Dňa 3. mája 2022 sa uskutočnilo stretnutie medzi žalobkyňou a útvarmi Komisie.

55

Dňa 23. mája 2022 Komisia vypracovala návrh rozhodnutia o udelení PUT pre Nexviadyme, ktorý predložila Stálemu výboru pre lieky na humánne použitie v súlade s článkom 10 nariadenia č. 726/2004.

56

Dňa 8. júna 2022 sa uskutočnilo nové stretnutie medzi žalobkyňou a útvarmi Komisie.

Napadnuté rozhodnutie

60

Okrem toho napadnuté rozhodnutie neobsahuje výslovnú zmienku, pokiaľ ide o postavenie NUL avalglukozidázy alfa.

Udalosti, ktoré nastali po prijatí napadnutého rozhodnutia

61

Dňa 1. júla 2022 žalobkyňa požiadala EMA, aby jej poskytla kópie dokumentov a internej korešpondencie tejto agentúry týkajúce sa spisu „Nexviadyme“, ako aj komunikáciu medzi agentúrou EMA a Komisiou týkajúcu sa toho istého spisu z dátumov od apríla do júna 2022 (ďalej len „žiadosť o prístup k spisu“). Následne bol rozsah uvedenej žiadosti o prístup k spisu obmedzený na dokumenty týkajúce sa posúdenia postavenia NUL, ako aj údajného významného úžitku avalglukozidázy alfa. V dňoch 2. a 8. septembra 2022 EMA poskytla žalobkyni 42 dokumentov v dvoch súboroch.

62

–

uložil Európskej komisii povinnosť nahradiť trovy konania.

64

Komisia navrhuje, aby Všeobecný súd:

–

zamietol žalobu,

–

zamietol žalobu,

–

uložil žalobkyni povinnosť nahradiť trovy konania.

Právny stav

67

Na druhej strane lieku Nexviadyme nebolo udelené postavenie lieku na ojedinelé ochorenia, čím sa vylúčila možnosť, aby sa na tento liek vzťahovalo desaťročné obdobie výhradného práva na trhu podľa článku 8 ods. 1 nariadenia č. 141/2000. V tejto súvislosti sa COMP domnieval, že dôkazy predložené na zachovanie zaradenia lieku Nexviadyme medzi lieky na ojedinelé ochorenia v čase udelenia PUT boli nedostatočné, pričom tento záver si Komisia tiež osvojila.

71

Na podporu svojej žaloby žalobkyňa uvádza tri žalobné dôvody. Prvé dva žalobné dôvody sa týkajú implicitného odmietnutia postavenia NUL pre avalglukozidázu alfa. Prvý žalobný dôvod je založený na porušení článku 10 ods. 1 smernice 2001/83, článku 14 ods. 11 nariadenia č. 726/2004, zjavne nesprávnom posúdení, ako aj na neprimeranom odôvodnení. Druhý žalobný dôvod je založený na porušení zásady riadnej správy vecí verejných zakotvenej v článku 41 Charty základných práv Európskej únie (ďalej len „Charta“). Tretí žalobný dôvod sa týka zrušenia zaradenia lieku Nexviadyme medzi lieky na ojedinelé ochorenia. Tento žalobný dôvod je založený na porušení článku 5 ods. 12 písm. b) nariadenia č. 141/2000, zjavne nesprávnom posúdení a neprimeranom odôvodnení.

72

Na úvod Všeobecný súd považuje za vhodné uviesť určité úvahy o povahe a rozsahu súdneho preskúmania, ktoré sú relevantné tak vo vzťahu k implicitnému zamietnutiu postavenia NUL pre avalglukozidázu alfa, ako aj vo vzťahu k zrušeniu zaradenia lieku Nexviadyme medzi lieky na ojedinelé ochorenia.

Úvodné poznámky o povahe a rozsahu súdneho preskúmania

76

Pokiaľ ide o výkon voľnej úvahy Komisiou, z ustálenej judikatúry vyplýva, že keďže orgány Únie majú širokú mieru voľnej úvahy, najmä pokiaľ ide o posúdenie veľmi zložitých skutkových okolností vedeckej a technickej povahy na účely určenia povahy a rozsahu opatrení, ktoré prijímajú, preskúmanie súdom Únie sa musí obmedziť na to, či pri výkone takejto právomoci nedošlo k zjavnému porušeniu alebo zneužitiu právomoci alebo či tieto orgány tiež zjavne neprekročili hranice svojej voľnej úvahy. V takom kontexte súd Únie nemôže nahradiť svojím posúdením skutkových okolností vedeckej a technickej povahy posúdenie orgánov Únie, ktorým jediným Zmluva o FEÚ zverila túto úlohu (pozri v tomto zmysle rozsudok z 19. decembra 2019, Vanda Pharmaceuticals/Komisia, T‑211/18 , EU:T:2019:892 , bod 51 a citovanú judikatúru).

77

Miera voľnej úvahy orgánov Únie, s ktorou je spojené obmedzené súdne preskúmanie jej výkonu, sa nevzťahuje len na povahu a dosah prijímaných predpisov, ale v určitej miere aj na určenie východiskových údajov. Hoci má takéto súdne preskúmanie obmedzenú pôsobnosť, vyžaduje, aby boli orgány Únie schopné súdu Únie preukázať, že akt bol prijatý na základe efektívneho výkonu ich voľnej úvahy, čo predpokladá zohľadnenie všetkých relevantných skutočností a okolností situácie, ktorú mal tento akt upravovať (pozri v tomto zmysle rozsudok z 19. decembra 2019, Vanda Pharmaceuticals/Komisia, T‑211/18 , EU:T:2019:892 , bod 52 a citovanú judikatúru).

78

Okrem toho z judikatúry vyplýva, že v rozsahu, v akom rozhodnutie iba jednoducho potvrdzuje stanovisko EMA, obsah tohto stanoviska, ako aj obsah hodnotiacej správy, ktorá je jeho základom, sú neoddeliteľnou súčasťou odôvodnenia tohto rozhodnutia, najmä pokiaľ ide o vedecké hodnotenie predmetného lieku (pozri rozsudky z 5. decembra 2018, Bristol‑Myers Squibb Pharma/Komisia a EMA, T‑329/16 , neuverejnený, EU:T:2018:878 , bod 54 a citovanú judikatúru, a z 19. decembra 2019, Vanda Pharmaceuticals/Komisia, T‑211/18 , EU:T:2019:892 , bod 32 a citovanú judikatúru).

O prvom žalobnom dôvode založenom na porušení článku 10 ods. 1 smernice 2001/83, článku 14 ods. 11 nariadenia č. 726/2004, zjavne nesprávnom posúdení, ako aj na neprimeranom odôvodnení

82

Prvým žalobným dôvodom žalobkyňa vytýka Komisii a EMA, že sa nedomnievali, že zmeny, ktoré vykonala na molekulárnej štruktúre alglukozidázy alfa, teda pridanie syntetických glykánov, odôvodňovali uznanie postavenia NUL pre avalglukozidázu alfa. Tento žalobný dôvod sa skladá z troch častí. Prvé dve časti sa týkajú implicitného odmietnutia postavenia NUL pre avalglukozidázu alfa na základe definície NUL stanovenej v prvej zarážke prílohy I k upozorneniu žiadateľom. Tretia časť sa týka implicitného odmietnutia postavenia NUL pre avalglukozidázu alfa podľa definície NUL uvedenej v tretej zarážke tej istej prílohy.

O druhej časti a druhej výhrade z tretej časti prvého žalobného dôvodu založených na nedostatočnom odôvodnení, pokiaľ ide o nesplnenie podmienok stanovených v prvej a tretej zarážke prílohy I k upozorneniu žiadateľom

83

V druhej časti a v druhej výhrade z tretej časti prvého žalobného dôvodu, ktoré treba preskúmať spoločne a na úvod, žalobkyňa tvrdí, že odôvodnenie uvedené v záverečnej hodnotiacej správe CHMP v súvislosti s preskúmaním postavenia NUL pre avalglukozidázu alfa podľa prvej a tretej zarážky prílohy I k upozorneniu žiadateľom nepostačuje na podloženie implicitného zamietnutia uvedeného postavenia v napadnutom rozhodnutí.

Okrem toho žalobkyňa vytýka CHMP a Komisii, že neodpovedali na všetky tvrdenia uvedené v jej podrobnom zdôvodnení nového posúdenia. Uvádza nedostatočné odôvodnenie týkajúce sa extrapolácie kritérií uplatniteľných na chemické účinné látky na biologickú účinnú látku, najmä „terapeutickú frakciu“, predchádzajúcich posúdení nárokov na postavenie NUL vo vzťahu k iným liekom, právnej a regulačnej povahy kritérií na určenie postavenia NUL, ako aj poradenstva poskytnutého CHMP v roku 2015 v rámci pomoci pri vypracovaní protokolov. Vytýka tiež nedostatočné odôvodnenie, pokiaľ ide o relevantnosť nariadenia č. 1234/2008 v oblasti zmien podmienok PUT, zásad uplatniteľných na „biopodobné“ látky, ako aj nariadení v oblasti liekov na ojedinelé ochorenia, a to nariadenia č. 141/2000 a nariadenia č. 847/2000, zmeneného nariadením Komisie (EÚ) 2018/781 z 29. mája 2018 ( Ú. v. EÚ L 132, 2018, s. 1 ) (ďalej len „nariadenie č. 847/2000“).

86

Pokiaľ ide o hodnotenie postavenia NUL pre avalglukozidázu alfa podľa tretej zarážky prílohy I k upozorneniu žiadateľom, žalobkyňa výboru CHMP vytýka predovšetkým to, že podrobne nevysvetlil svoj prísny prístup, najmä pokiaľ ide o údaje týkajúce sa výsledkov sekundárnych a terciárnych hodnotiacich kritérií v štúdii s názvom „COMET“ porovnávajúcej avalglukozidázu alfa a alglukozidázu alfa (ďalej len „štúdia COMET“).

87

Komisia, ktorú podporuje EMA, spochybňuje tieto tvrdenia.

88

91

V prejednávanej veci je implicitné odmietnutie postavenia NUL pre avalglukozidázu alfa v napadnutom rozhodnutí zdôraznené absenciou uznania tohto postavenia v uvedenom rozhodnutí a je založené na záverečnej hodnotiacej správe CHMP a na konečnom stanovisku CHMP, ktoré sú neoddeliteľnou súčasťou tohto rozhodnutia.

92

Z tejto správy a z tohto stanoviska však vyplýva, že vedecké úvahy a dôvody, pre ktoré sa dospelo k záveru, že avalglukozidáza alfa nepredstavuje NUL na základe definície NUL stanovenej v prvej zarážke alebo tretej zarážke prílohy I k upozorneniu žiadateľom, uviedli ich autori.

93

CHMP totiž v bode 5.3 svojej záverečnej hodnotiacej správy s názvom „Pozícia CHMP k dôvodu č. 1“ uvádza svoje celkové závery k podrobnému zdôvodneniu nového posúdenia žiadosti o postavenie NUL pre avalglukozidázu alfa podľa prvej zarážky prílohy I k upozorneniu žiadateľom.

CHMP ďalej vysvetlil prístup, ktorý prijíma v prípade biologických účinných látok na báze proteínov a pridania štruktúr k tomu, čo uvedený výbor považuje za základný štrukturálny prvok proteínu, a to jeho sekvenciu aminokyselín. Poukázal na okolnosť, že uvedený prístup je v súlade s prístupom prijatým v prípade chemických účinných látok a v prípade skorších žiadostí o priznanie postavenia NUL pre biologické účinné látky, najmä tie, ktoré sa týkajú liekov Rekovelle a Zinbryta. V prejednávanej veci CHMP konštatoval, že avalglukozidáza alfa vystavuje pacienta rovnakej terapeutickej frakcii ako alglukozidáza alfa, keďže ich základný štrukturálny prvok – teda sekvencia aminokyselín – je rovnaký a syntetické glykány spojené s aminokyselinovým skeletom avalglukozidázy alfa sa nepovažujú za súčasť základného štrukturálneho prvku. Klinický vplyv syntetických glykánov pridaných z hľadiska bezpečnosti alebo účinnosti sa preto musel posúdiť podľa tretej zarážky prílohy I k upozorneniu žiadateľom. Konkrétnejšie, vplyv zvýšenia afinity avalglukozidázy alfa pozorovaný in vitro , pokiaľ ide o väzbu na receptory a bunkovú absorpciu v porovnaní s alglukozidázou alfa, ktorého účinok na klinickú úroveň nebol známy, by sa preskúmal v kontexte tretej zarážky uvedenej prílohy.

96

Napokon CHMP vysvetlil dôvody, pre ktoré odmietol relevantnosť iných textov, než je príloha I k upozorneniu žiadateľom, na ktoré poukázala žalobkyňa, a to nariadení č. 1234/2008 a 847/2000 a usmernení týkajúcich sa biologicky podobných liekov, keďže tieto texty majú rozdielnu pôsobnosť a neposkytujú informácie o spôsobe, akým má byť postavenie NUL podložené.

Pokiaľ ide ďalej o štúdiu COMET, zo záverečnej hodnotiacej správy CHMP (najmä z bodov 2.6.5 a 2.6.6) vyplýva, že hlavným cieľom uvedenej štúdie bolo určiť účinok avalglukozidázy alfa v porovnaní s alglukozidázou alfa na svalovú respiračnú silu meranú percentuálnym podielom úsilnej vitálnej kapacity (ďalej len „FVC“) stanovenej pre 49. týždeň. Štúdia COMET bola okrem toho hlavným dôkazom o bezpečnosti a účinnosti avalglukozidázy alfa a považovala sa za primeraný základ na vyvodenie spoľahlivých záverov o komparatívnej účinnosti avalglukozidázy alfa v porovnaní s alglukozidázou alfa. Keďže sa očakávalo, že avalglukozidáza alfa bude prinajmenšom rovnako účinná ako alglukozidáza alfa – čo je hypotéza prvého stupňa –, uvedená štúdia mala v prvom rade otestovať ako primárny štatistický cieľ non-inferioritu avalglukozidázy alfa v porovnaní s alglukozidázou alfa vzhľadom na to isté primárne kritérium hodnotenia pri štatistickej signifikancii 5 %.

100

V druhom rade ak sa preukáže non-inferiorita, štúdia COMET mala ako hypotézu druhého stupňa otestovať superioritu avalglukozidázy alfa z hľadiska toho istého primárneho kritéria hodnotenia a rovnakej miery štatistickej signifikancie.

101

Po tretie ak by bola superiorita avalglukozidázy alfa preukázaná vzhľadom na primárne kritérium hodnotenia, museli by sa testovať hypotézy superiority vo vzťahu k rôznym druhotným kritériám hodnotenia (šesť minút chôdze, respiračná funkcia, motorická funkcia a kvalita života).

102

Okrem skutočnosti, že analýzy post hoc vykonané žalobkyňou na podporu údajov o klinickej účinnosti neboli vopred naplánované, CHMP identifikoval aj iné obmedzenia ovplyvňujúce uvedené analýzy, pričom niektoré z nich, keďže boli potenciálne zaujaté, neposkytli dodatočné informácie alebo mali prieskumnú či opisnú povahu. Pokiaľ ide o dlhodobú účinnosť avalglukozidázy alfa, CHMP uviedol, že sa nezdá, že by údaje preukazovali kontinuálne zlepšovanie, ale skôr stabilizáciu, a že je ťažké dospieť k záveru o odlišnosti tejto látky od alglukozidázy alfa. Hoci CHMP poznamenal, že väčšina odborníkov z ad hoc skupiny odborníkov, s ktorou CHMP konzultoval na žiadosť žalobkyne, zastávala názor, že sa dosiahli klinicky významné zlepšenia, pokiaľ ide o kritériá klinického hodnotenia týkajúce sa najmä dýchania, mobility, motorických funkcií a kvality života, CHMP naďalej zastával názor, že „nie všetky následné štatistické testy sekundárnych kritérií hodnotenia vo vopred definovanej hierarchii mohli byť formálne vykonané v rámci adekvátnej kontroly existencie experimentálnych chýb typu 1“.

105

CHMP tým uviedol dôvod, pre ktorý výsledky sekundárnych a terciárnych kritérií hodnotenia štúdie COMET mali obmedzenú dôkaznú hodnotu na preukázanie existencie výrazných rozdielov medzi avalglukozidázou alfa a alglukozidázou alfa.

106

Pokiaľ ide napokon o klinickú bezpečnosť, CHMP sa domnieval, že z dôvodu obmedzení týkajúcich sa spoľahlivosti údajov nemožno určiť vplyv zmien vykonaných na molekulárnej štruktúre avalglukozidázy alfa v porovnaní s molekulárnou štruktúrou alglukozidázy alfa. Ďalej poznamenal, že skupina odborníkov ad hoc nedospela ku konečným záverom, pokiaľ ide o zlepšenie bezpečnostného profilu lieku Nexviadyme v porovnaní s liekom Myozyme. CHMP dospel k záveru, že nebolo možné preukázať žiadny klinicky významný rozdiel, pokiaľ ide o účinnosť a bezpečnosť medzi oboma látkami. V dôsledku toho CHMP naďalej zastával názor, že avalglukozidázu alfa, posudzovanú vo vzťahu k alglukozidáze alfa, ktorá bola predtým povolená ako liek v rámci Únie, nemožno kvalifikovať ako NUL.

110

Okrem toho odôvodnenie nachádzajúce sa v celkových záveroch CHMP v nadväznosti na jeho nové posúdenie žiadosti o postavenie NUL pre avalglukozidázu alfa dopĺňa skutočnosti uvedené najmä pri spolupráci s vypracovaním protokolov a pri postupe, ktorý viedol k stanovisku a hodnotiacej správe CHMP z 23. júla 2021, a nadväzuje na komunikáciu medzi žalobkyňou a CHMP počas ústnych vysvetlení z 20. júla a 8. novembra 2021. Je teda podporené kontextom, do ktorého patrí, dobre známym žalobkyni v zmysle judikatúry citovanej v bode 90 vyššie.

111

Odôvodnenie

napadnutého rozhodnutia, pokiaľ ide o implicitné odmietnutie postavenia NLU pre avalglukozidázu alfa, je napokon v súlade s článkom 296 ZFEÚ v rozsahu, v akom odkazuje na konečné stanovisko CHMP, ktoré je, ako aj hodnotiaca správa, na ktorej je založené, neoddeliteľnou súčasťou uvedeného rozhodnutia.

112

Závery, ku ktorým dospel Všeobecný súd v bodoch 109 a 111 vyššie, nie sú vyvrátené skutočnosťou, že CHMP alebo Komisia výslovne nezaujali stanovisko ku každému z tvrdení uvedených žalobkyňou v jej podrobnom zdôvodnení nového posúdenia. Ako je totiž pripomenuté v bode 89 vyššie, judikatúra nevyžaduje, aby odôvodnenie špecifikovalo všetky relevantné skutkové a právne okolnosti, a preto nemožno vyžadovať, aby CHMP a Komisia zaujali stanovisko ku každému z tvrdení uvedených v podrobnom zdôvodnení nového posúdenia.

Žalobkyňa, ktorú podporuje Eucope, v podstate tvrdí, že implicitné odmietnutie postavenia NUL pre avalglukozidázu alfa podľa prvej zarážky prílohy I k upozorneniu žiadateľom v napadnutom rozhodnutí je založené na uplatnení nesprávnych kritérií. Odmietnutie uvedeného postavenia na nesprávnom základe porušuje zásady obdobia ochrany údajov a obdobia ochrany uvedenia na trh, ktoré sú uvedené v článku 10 ods. 1 smernice 2001/83, ako aj v článku 14 ods. 11 nariadenia č. 726/2004, v prípade potreby v spojení s článkom 6 ods. 1 druhým pododsekom smernice 2001/83. Táto časť sa v podstate skladá z dvoch výhrad.

116

Komisia, ktorú podporuje EMA, spochybňuje tieto tvrdenia.

– O prvej výhrade z prvej časti prvého žalobného dôvodu založenej na chybe v právnom referenčnom bode relevantnom pre posúdenie postavenia NUL pre avalglukozidázu alfa

117

Prvou výhradou žalobkyňa, ktorú podporuje Eucope, tvrdí, že CHMP a Komisia sa dopustili nesprávneho právneho posúdenia pri hodnotení postavenia NUL pre avalglukozidázu alfa podľa prvej zarážky prílohy I k upozorneniu žiadateľom, keď sa odchýlili od kritérií uvedených v bode 1 písm. c) prílohy I k nariadeniu č. 1234/2008 na účely uvedeného hodnotenia.

121

Pokiaľ ide o právne otázky, súdne preskúmanie vykonávané Všeobecným súdom môže byť len úplné (pozri v tomto zmysle rozsudok z 23. septembra 2020, Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate/Komisia, T‑549/19 , EU:T:2020:444 , bod 47 ). Tak je to v prípade pojmu „NUL“.

122

V prejednávanej veci bola žiadosť o priznanie postavenia NUL pre avalglukozidázu alfa podaná v rámci úplnej a nezávislej žiadosti o PUT v zmysle článku 8 ods. 3 smernice 2001/83 pre Nexviadyme na základe článku 3 ods. 1 nariadenia č. 726/2004, bodu 4 prílohy I k tomu istému nariadeniu a na základe prílohy I k upozorneniu žiadateľom. Nebola predložená v rámci žiadosti týkajúcej sa rozšírenia existujúceho PUT, vrátane PUT pre liek Myozyme, podľa bodu 1 písm. c) prílohy I k nariadeniu č. 1234/2008.

123

Za týchto podmienok žalobkyňa nemôže argumentáciou a contrario tvrdiť, že bod 1 písm. c) prílohy I k nariadeniu č. 1234/2008 predstavuje relevantný právny referenčný bod pre analýzu postavenia NUL pre avalglukozidázu alfa, a že v dôsledku toho sa CHMP a Komisia dopustili nesprávneho právneho posúdenia, keď sa odchýlili od kritérií, ktoré sú v ňom stanovené.

127

Naproti tomu v prejednávanej veci sa žalobkyňa snažila odlíšiť avalglukozidázu alfa od alglukozidázy alfa.

128

Účel žiadosti o PUT podľa nariadenia č. 726/2004, ku ktorej bola pripojená žiadosť o uznanie postavenia NUL pre avalglukozidázu alfa podľa prílohy I k upozorneniu žiadateľom, bol teda odlišný od účelu žiadosti o rozšírenie existujúceho PUT.

129

V tejto súvislosti je irelevantná okolnosť, že spravodajkyňa v rámci nového posúdenia, ktoré vykonal CHMP, pôvodne prijala v rámci hodnotenia podľa prvej zarážky prílohy I k upozorneniu žiadateľom prístup založený na nariadení č. 1234/2008 alebo že spolupracujúci spravodajca v štádiu nového posúdenia poznamenal, že „glukooptimalizácia“ nie je zlučiteľná s biologicky podobným prístupom a že avalglukozidázu alfa a alglukozidázu alfa nemožno považovať za „biopodobné“.

133

Rôzne kombinácie tej istej terapeutickej frakcie, ktoré vyplývajú z rovnakého profilu bezpečnosti/účinnosti v porovnaní s pôvodným povoleným prípravkom, vylučujú možnosť považovať uvedené kombinácie za predstavujúce NUL.

134

Okrem týchto informácií je definícia pojmu „NUL“ uvedená v prílohe I k upozorneniu žiadateľom. Pokiaľ ide o biologické účinné látky, podľa prvej zarážky uvedenej prílohy biologická NUL zahŕňa biologickú látku, ktorá v Únii ešte nebola povolená v lieku na humánne použitie. Podľa tretej zarážky tej istej prílohy biologická NUL zahŕňa predtým povolenú biologickú látku, ktorej vlastnosti sa však výrazne líšia, pokiaľ ide o bezpečnosť a/alebo účinnosť, z dôvodu rozdielov v jednom alebo viacerých v nej uvedených prvkov vrátane molekulárnej štruktúry, povahy vstupných surovín alebo výrobného procesu.

135

Hoci upozornenie žiadateľom nie je právne záväzné, v tejto súvislosti mu treba priznať určitý význam pri výklade farmaceutickej právnej úpravy Únie, najmä v prípade, keď sa právne predpisy Únie ukážu ako nepresné a ide o technicky zložité otázky (pozri v tomto zmysle návrhy, ktoré predniesol generálny advokát Jacobs vo veci SmithKline Beecham, C‑74/03 , EU:C:2004:541 , bod 92 ).

– O druhej výhrade z prvej časti prvého žalobného dôvodu založenej na nesprávnom uplatnení prvej zarážky prílohy I k upozorneniu žiadateľom

139

Druhou výhradou žalobkyňa, ktorú podporuje Eucope, tvrdí, že uplatnenie prvej zarážky prílohy I k upozorneniu žiadateľom zo strany CHMP, potvrdené Komisiou, vychádza zo zjavne nesprávneho posúdenia.

140

V tejto súvislosti žalobkyňa tvrdí, že doslovné uplatnenie prvej zarážky prílohy I upozornenia žiadateľom malo viesť k záveru, že avalglukozidáza alfa, účinná látka lieku Nexviadyme, je NUL na základe uvedenej zarážky, keďže účinnou látkou lieku Myozyme je alglukozidáza alfa. Dodáva, že súvislosť medzi hodnotením postavenia NUL a obdobiami ochrany údajov a uvedenia na trh vylučuje domnienku, podľa ktorej látka nie je nová, pokiaľ sa nepreukáže opak. Okrem toho prvá zarážka prílohy I k upozorneniu žiadateľom nevyžaduje, aby nová látka priniesla zlepšenie v porovnaní s už povolenou účinnou látkou. Napokon práva na obdobie ochrany údajov a na obdobie ochrany uvedenia na trh sú priamym právnym dôsledkom udelenia PUT podľa článku 14 ods. 11 nariadenia č. 726/2004.

141

143

V tejto súvislosti žalobkyňa, ktorú podporuje Eucope, tvrdí, že osobitná povaha lieku ako biologického lieku a enzýmovej substitučnej liečby, ako aj cieľ určenia postavenia NUL a cieľ týkajúci sa podpory inovácií sledovaný farmaceutickou legislatívou Únie, a najmä obdobie ochrany údajov a obdobie ochrany uvedenia na trh, vyžadujú, aby zmeny účinnej látky, ktoré majú vplyv na terapeutickú funkčnosť lieku, boli kvalifikované ako NUL podľa prvej zarážky prílohy I k upozorneniu žiadateľom. Pokiaľ totiž ide o enzýmovú substitučnú liečbu, v rámci ktorej musí podávaný enzým fungovať rovnakým spôsobom ako endogénny enzým, inovácia musí pochádzať z iných prvkov než enzým. V prejednávanej veci pridané syntetické glykány prispievajú k terapeutickému fungovaniu lieku Nexviadyme z hľadiska absorpcie účinnej látky potrebnej na prepravu podávaného enzýmu a z hľadiska činnosti lieku, čo uznala skupina odborníkov ad hoc v záverečnej hodnotiacej správe CHMP a v súhrne charakteristických vlastností lieku.

144

Žalobkyňa napokon tvrdí, že jej tézu, podľa ktorej zmeny účinnej látky, ktoré majú vplyv na terapeutickú funkčnosť lieku, musia byť kvalifikované ako NUL podľa prvej zarážky prílohy I k upozorneniu žiadateľom, potvrdzujú aj ďalšie skutočnosti, a to posúdenia postavenia NUL vykonané pre lieky Rekovelle a Zinbryta, poradenstvo, ktoré jej poskytol CHMP v rámci pomoci pri vypracovaní protokolov, a usmernenia EMA týkajúce sa biologicky podobných liekov.

145

Komisia, ktorú podporuje EMA, spochybňuje tieto tvrdenia.

149

Pokiaľ však ide o celkový rámec hodnotenia, zo štruktúry definície NUL stanovenej v prílohe I k upozorneniu žiadateľom vyplýva, že žiadateľ o PUT, ktorý sa domáha existencie biologickej NUL, musí preukázať, že posudzovaná účinná látka ešte nebola v Únii povolená v humánnom lieku (prvá zarážka prílohy I k upozorneniu žiadateľom), alebo, ak to nie je možné, že vlastnosti uvedenej látky sa výrazne líšia z hľadiska bezpečnosti a/alebo účinnosti od vlastností látky, ktorá už bola povolená, a to v dôsledku rozdielov v jednom alebo viacerých prvkoch vrátane molekulárnej štruktúry, povahy vstupných surovín alebo výrobného procesu (tretia zarážka prílohy I k upozorneniu žiadateľom).

150

S cieľom určiť, či sa má účinná látka považovať za látku, ktorá ešte nebola povolená, prináleží CHMP preskúmať, či žiadateľ o udelenie postavenia NUL predložil dôkaz o tom, že látka, na ktorú sa vzťahuje jeho žiadosť, sa na základe vykonaných zmien odlišuje od látky, ktorá už bola povolená. Ak takýto dôkaz nie je predložený, CHMP preskúma vplyv rozdielov, najmä v molekulárnej štruktúre, na vlastnosti, pokiaľ ide o bezpečnosť a/alebo účinnosť, na základe spisu a konkrétnych dôkazov predložených na tento účel žiadateľom o PUT.

151

152

Pokiaľ ide o proteíny, sekvencia aminokyselín sa považuje za základný štrukturálny prvok a proteíny s rozdielmi v sekvencii aminokyselín sa obvykle považujú za NUL. CHMP zdôraznil, že nepodstatné zmeny zavedené v základnom štrukturálnom prvku neumožňujú odôvodniť postavenie NUL. Spresnil, že ak sa vyrába molekulárna štruktúra s rovnakým základným štrukturálnym prvkom, ale vykazuje dodatočné post‑prevodné modifikácie, takáto štruktúra sa za normálnych okolností považuje za známu účinnú látku, pokiaľ nemožno preukázať, že uvedené modifikácie majú klinický vplyv z hľadiska bezpečnosti alebo účinnosti, pričom tento vplyv sa posudzuje podľa tretej zarážky prílohy I k upozorneniu žiadateľom.

153

CHMP sa rovnako domnieval, že ak sú dodatočné molekulárne štruktúry chemicky spojené so základným štrukturálnym prvkom a uvedené dodatočné štruktúry nie sú prítomné v povolenom výrobku, celá molekula sa obvykle považuje za známu účinnú látku, pokiaľ nemožno preukázať, že uvedené modifikácie majú klinický vplyv z hľadiska bezpečnosti alebo účinnosti, pričom tento vplyv sa posudzuje podľa tretej zarážky prílohy I k upozorneniu žiadateľom.

154

Vzhľadom na úvahy uvedené v bodoch 147 a 148 vyššie treba overiť, či argumentácia žalobkyne a Eucope môže preukázať zjavne nesprávne posúdenie zo strany CHMP a Komisie, pokiaľ ide o použitú metodiku a vedecké pojmy použité na účely hodnotenia postavenia NUL v prípade avalglukozidázy alfa podľa prvej zarážky prílohy I k upozorneniu žiadateľom, či dokonca preukázať, že uvedené orgány nezohľadnili všetky relevantné skutočnosti a okolnosti žiadosti o priznanie uvedeného postavenia.

158

V tejto súvislosti farmaceutická legislatíva Únie, prinajmenšom v kontexte povoľovania generických liekov, a teda v kontexte zahŕňajúcom obdobia ochrany údajov a uvedenia na trh, výslovne upravuje pravidlo, podľa ktorého je účinná látka, ktorá sa vyznačuje určitými zmenami, rovnaká ako účinná látka bez týchto zmien. Článok 10 ods. 2 písm. b) smernice 2001/83 totiž v rámci definície generického lieku stanovuje, že „rozličné soli, estery, étery, izoméry, zmesi izomérov, komplexy alebo deriváty účinnej látky sa pokladajú za rovnakú účinnú látku, ak sa ich vlastnosti výrazne nelíšia z hľadiska bezpečnosti a/alebo účinnosti“ a že „v takých prípadoch žiadateľ musí predložiť doplňujúce informácie, dokazujúce bezpečnosť a/alebo účinnosť rozličných solí, esterov alebo derivátov a účinnej látky, pre ktorú bolo vydané povolenie“. Rozdiely v jednej účinnej látke v porovnaní s inou účinnou látkou teda nebránia tomu, aby sa tieto látky považovali za rovnakú účinnú látku.

159

Okrem toho Všeobecný súd uvádza, že podobné pravidlo je uvedené v dokumente CHMP z 18. októbra 2012 s názvom „Diskusný dokument o úvahách týkajúcich sa označenia jedinej formy stereoizoméru (enantioméru), komplexu, derivátu alebo soli, alebo odlišného esteru ako novej účinnej látky v porovnaní s relevantnou referenčnou účinnou látkou“. V tomto dokumente sa totiž uvádza, že výlučne na účely udelenia postavenia NUL je štandardným stanoviskom, že enantiomér, komplex, derivát alebo soľ, alebo odlišný ester, sa nelíšia od referenčnej účinnej látky, pokiaľ sa nepreukáže opak.

160

Podľa judikatúry existencia globálneho povolenia v zmysle článku 6 ods. 1 druhého pododseku smernice 2001/83 v podstate znamená, že jediné trvanie obdobia ochrany údajov, ako je stanovené v článku 10 ods. 1 tejto smernice, sa uplatňuje na vývoj lieku, ktorý už bol povolený, stanovený v tomto článku 6, a to odo dňa povolenia tohto lieku. Tým, že bráni predlžovaniu obdobia ochrany údajov na existujúci výrobok len na základe obyčajných variantov, ktoré si to nezasluhujú, článok 6 ods. 1 druhý pododsek smernice 2001/83 má za cieľ zabezpečiť spravodlivú rovnováhu medzi ochranou inovačných podnikov a všeobecnými záujmami uvádzania generických liekov na trh (rozsudok zo 16. marca 2023, Komisia a i./Pharmaceutical Works Polpharma, C‑438/21 P až C‑440/21 P , EU:C:2023:213 , bod 92 ).

164

Z toho vyplýva, že existujú situácie, v ktorých napriek investíciám dotknutého farmaceutického podniku do výskumu a vývoja potenciálnych vylepšených liekov vydanie PUT nevedie k uznaniu dodatočného obdobia ochrany údajov.

165

Za predpokladu, že CHMP a Komisia dospeli k záveru, že pomer prínosu a rizika kandidátskeho biologického lieku, ktorý má predstavovať zlepšenie existujúceho povoleného biologického lieku, je pozitívny, takže tomuto kandidátskemu lieku treba udeliť PUT, tak priznať z úradnej moci podľa prvej zarážky prílohy I k upozorneniu žiadateľom postavenie NUL a výhody, ktoré z toho vyplývajú, pre účinnú látku uvedeného lieku, hoci predstavuje zmenu účinnej látky už povoleného existujúceho lieku, teda nezávisle od posúdenia – na účely priznania uvedeného postavenia – vplyvu zmeny na bezpečnostné vlastnosti a/alebo účinnosť účinnej látky v porovnaní s vlastnosťami a účinnosťou už povolenej látky, by bolo v rozpore s cieľmi uvedenými v bode 92 rozsudku zo 16. marca 2023, Komisia a i./Pharmaceutical Works Polpharma ( C‑438/21 P až C‑440/21 P , EU:C:2023:213 ), a so štruktúrou prílohy I k upozorneniu žiadateľom.

169

Pokiaľ ide konkrétne o pojem „terapeutická frakcia“, ktorý CHMP a Komisia použili a ktorý podľa žalobkyne a Eucope vyplýva z nesprávnej extrapolácie pojmu uplatniteľného na chemické účinné látky na biologické účinné látky, je pravda, že v diskusnom dokumente z roku 2015 o postavení NUL pre chemické látky sa uvádza, že biologické účinné látky nepatria do jeho pôsobnosti.

170

Všeobecný súd sa však domnieva, že vedecký prístup uplatnený na chemické účinné látky v rámci prvej zarážky prílohy I k upozorneniu žiadateľom, ktorý spočíva v overení štrukturálnych väzieb medzi už povolenou účinnou látkou a účinnou látkou obsiahnutou v kandidátskom lieku, ako aj ich príslušných terapeutických frakcií, nemožno vylúčiť v prípade biologických účinných látok len z dôvodu, že na tieto posledné uvedené látky sa nevzťahuje diskusný dokument z roku 2015 o postavení NUL pre chemické látky. Táto okolnosť nestačí na to, aby bolo posúdenie CHMP, podľa ktorého bol uvedený prístup relevantný, zbavené vierohodnosti. Hoci totiž žalobkyňa a Eucope nesú dôkazné bremeno, nepredložili nijaký dôkaz ani vedecký údaj, ktorý by preukazoval zjavne nesprávnu alebo nevhodnú povahu extrapolácie prístupu pôvodne zavedeného pre chemické účinné látky na biologické účinné látky. Žalobkyňa tiež nevysvetlila, prečo neexistencia usmernení týkajúcich sa postavenia NUL v prípade biologických účinných látok vylučuje takúto extrapoláciu.

171

V každom prípade normotvorca Únie výslovne použil pojem „terapeutická frakcia“ v kontexte v podstate podobných liekov uvedených v časti II bode 3 prvom odseku prílohy I k smernici 2001/83 a v súvislosti s negatívnou definíciou pojmu „NUL“ (pozri body 132 a 133 vyššie). Časť II bod 4 prílohy I k smernici 2001/83 o biologicky podobných liekoch však neuvádza pojem „NUL“. Z neuvedenia pojmu „terapeutická frakcia“ v uvedenom ustanovení preto nemožno vyvodiť nijaký záver.

174

Na druhej strane pokiaľ ide o uplatnenie pojmov „hlavná molekulárna entita“, „základný štrukturálny prvok“ a „sekvencia aminokyselín“, ako bolo pripomenuté v bode 155 vyššie, žalobkyňa potvrdila, že avalglukozidáza alfa predstavuje zmenu alglukozidázy alfa, ktorá je už povolenou látkou, a že obe látky sa odlišujú glykánmi, ktoré sú chemicky pridané do molekuly alglukozidázy alfa, ktorá je teda základnou štruktúrou týchto dvoch látok. Okrem toho samotná žalobkyňa uznáva, že sekvencia aminokyselín je primárnou štruktúrou alebo pilierom proteínu. Preto sa nezdá byť zjavne nesprávne domnievať sa, že sekvencia aminokyselín predstavuje základný štrukturálny prvok avalglukozidázy alfa. Okrem toho je nesporné, že sekvencie aminokyselín avalglukozidázy alfa a alglukozidázy alfa sú totožné. Z toho vyplýva, že majú rovnaký základný štrukturálny prvok.

175

Všeobecný súd napokon konštatuje, že osobitná povaha lieku Nexviadyme ako biologického lieku a enzýmovej substitučnej liečby bola riadne zohľadnená. V záverečnej hodnotiacej správe CHMP sa totiž uvádza, že liek Nexviadyme je biologický výrobok a že avalglukozidáza alfa, rovnako ako alglukozidáza alfa, je enzýmovou substitučnou liečbou.

176

V tejto súvislosti za predpokladu, že v prípade enzýmovej substitučnej liečby musí podávaný enzým fungovať rovnakým spôsobom ako endogénny enzým, takže vývoj zameraný na zlepšenie bezpečnosti alebo účinnosti lieku sa musí týkať iných prvkov než enzýmu, vzhľadom na znenie prílohy I k upozorneniu žiadateľom, štruktúru farmaceutickej legislatívy Únie a judikatúru, ako sú uvedené v bodoch 149, 157, 158 a 163 vyššie, žalobkyňa nepreukázala, že CHMP a Komisia zjavne prekročili hranice svojej voľnej úvahy, keď použili metodiku, podľa ktorej sa takýto vývoj mal preskúmať podľa tretej zarážky prílohy I k upozorneniu žiadateľom. Takýto prístup umožňuje posúdiť ich skutočný prínos z hľadiska značných rozdielov v bezpečnosti a/alebo účinnosti.

179

Tento záver nespochybňujú ani ostatné tvrdenia žalobkyne.

180

Zjavné pochybenie, pokiaľ ide o použitú metodiku a použité vedecké pojmy, nemožno preukázať skutočnosťou, že znenie definície pojmu „NUL“ uvedenej v druhej zarážke prílohy I k upozorneniu žiadateľom, ktorá sa týka chemických účinných látok, je čiastočne odlišné od znenia uvedeného v tretej zarážke uvedenej prílohy, ktorá sa týka biologických účinných látok (pozri bod 20 vyššie). Žalobkyňa totiž nevysvetľuje záver, ktorý by sa mal vyvodiť vzhľadom na čiastočne odlišné znenie druhej a tretej zarážky prílohy I k upozorneniu žiadateľom.

181

183

Z toho vyplýva, že žalobkyňa nepreukázala, že CHMP zaujal zjavne odlišný prístup pri hodnotení postavenia NUL v prípade avalglukozidázy alfa v porovnaní s hodnoteniami účinných látok liekov Rekovelle a Zinbryta.

184

Okrem toho z rovnakých dôvodov, ako sú uvedené v bode 131 vyššie, je irelevantnou okolnosť, že spolupracujúci spravodajca v štádiu konania o pôvodnom preskúmaní odporučil, aby údaje podporujúce citeľný vplyv zvýšenia úrovne bis‑M6P na bunkové spojenie boli predložené na podporu žiadosti o priznanie postavenia NUL pre avalglukozidázu alfa podľa prvej zarážky prílohy I k upozorneniu žiadateľom. Ani stanoviská spolupracujúcich spravodajcov, hoci sa líšia od stanoviska a hodnotiacej správy, ktoré neskôr prijal CHMP, nemôžu preukázať neexistenciu ustálenej praxe, pokiaľ ide o hodnotenie biologických účinných látok.

185

Žalobkyňa tiež tvrdí, že rady, ktoré jej poskytol CHMP v odpovedi na otázku č. 11, ktorú položila v rámci pomoci pri vypracovaní protokolov, potvrdzujú tézu, podľa ktorej zmeny účinnej látky, ktoré majú vplyv na terapeutickú funkčnosť lieku, musia byť kvalifikované ako NUL podľa prvej zarážky prílohy I k upozorneniu žiadateľom.

189

Z toho vyplýva, že CHMP nijako nepotvrdil, že štruktúry glykánov avalglukozidázy alfa by boli relevantné na účely posúdenia postavenia NUL podľa prvej zarážky prílohy I k upozorneniu žiadateľom. V každom prípade pomoc pri vypracovaní protokolov poskytnutá v prejednávanej veci nemôže mať záväzný účinok na to, ako CHMP posúdi neskoršiu odlišnú požiadavku predloženú v rámci žiadosti o PUT, ktorá je založená na iných vedeckých údajoch a ktorej cieľom je, aby bolo avalglukozidáze alfa priznané postavenie NUL.

190

Žalobkyňa napokon tvrdí, že usmernenia EMA týkajúce sa biologicky podobných liekov potvrdzujú jej tézu, podľa ktorej zmeny účinnej látky, ktoré majú vplyv na terapeutickú funkčnosť lieku, musia byť kvalifikované ako NUL podľa prvej zarážky prílohy I k upozorneniu žiadateľom. Účinnú látku, ktorá sa nepovažuje za „podobnú“ účinnej látke referenčného biologického lieku na účely článku 10 ods. 4 smernice 2001/83, nemožno považovať za „rovnakú“ ako látka, ktorá už bola povolená, na účely uplatnenia pojmu „globálne povolenie“ a uplatnenia obdobia ochrany údajov a obdobia ochrany uvedenia na trh, keďže tieto posledné uvedené sú priamo relevantné z hľadiska vyššie uvedeného článku smernice 2001/83.

191

V tejto súvislosti Všeobecný súd uvádza, že žalobkyňa nepredložila svoju žiadosť o PUT pre liek Nexviadyme na základe konania o PUT pre biologicky podobné lieky stanoveného v článku 10 ods. 4 smernice 2001/83, ale na základe odlišného regulačného postupu, takže usmernenia týkajúce sa biologicky podobných liekov, ktoré EMA uverejnila na základe časti II bodu 4 posledného pododseku prílohy I k smernici 2001/83, nemôžu byť relevantné.

Žalobkyňa tvrdí, že CHMP uplatnil príliš prísnu úroveň dokazovania na účely hodnotenia postavenia NUL v prípade avalglukozidázy alfa podľa tretej zarážky prílohy I k upozorneniu žiadateľom. Okrem toho záverečná hodnotiaca správa CHMP obsahuje zjavne nesprávne posúdenia, keďže uplatnenie nesprávnej úrovne dokazovania ho viedlo k záveru, že dôkazy, ktoré predložila s cieľom preukázať, že vlastnosti avalglukozidázy alfa sa výrazne líšili od vlastností alglukozidázy alfa, pokiaľ ide o bezpečnosť a/alebo účinnosť, boli nedostatočné, keďže nebol zistený žiadny rozdiel klinického významu. CHMP predovšetkým nezohľadnil klinické údaje týkajúce sa sekundárnych hodnotiacich kritérií zo štúdie COMET. CHMP okrem toho nezohľadnil v celom rozsahu dostupné údaje týkajúce sa kvality avalglukozidázy alfa.

195

V štádiu repliky žalobkyňa tvrdila, že napadnuté rozhodnutie porušuje tiež zásadu rovnosti zaobchádzania.

196

Komisia, ktorú podporuje EMA, spochybňuje tieto tvrdenia.

197

Žalobkyňa nespochybňuje, že na účely uplatnenia tretej zarážky prílohy I k upozorneniu žiadateľom jej prislúchalo predložiť dôkazy potrebné na preukázanie existencie NUL. Naopak tvrdí, že úroveň dokazovania vyžadovaná zo strany CHMP bola príliš vysoká. Podľa nej sa na účely udelenia postavenia NUL na základe uvedenej zarážky nevyžaduje, aby výsledky klinického skúšania jasne preukazovali, že účinná látka je z hľadiska účinnosti alebo bezpečnosti výrazne lepšia než už povolená účinná látka. Úroveň dokazovania, ktorá sa mala uplatniť, je úroveň, ktorá spočíva v tom, že na základe všetkých dostupných údajov a prevahy pravdepodobností sa určí, či existujú dostatočné indície významného rozdielu v porovnaní s už povolenou biologickou účinnou látkou, pokiaľ ide o bezpečnosť alebo účinnosť. Uvedená úroveň dokazovania je v súlade s bodom 1 písm. c) prílohy I k nariadeniu č. 1234/2008, podľa ktorého sa má vykladať tretia zarážka prílohy I k upozorneniu žiadateľom. Zásada proporcionality navyše vyžaduje takýto prístup z dôvodu možnej nedostupnosti určitých údajov v čase udelenia PUT a ťažkostí spojených so zberom údajov v prípade liekov určených na liečbu veľmi zriedkavých ochorení.

201

Svojou argumentáciou sa však žalobkyňa v skutočnosti snaží ignorovať kritérium, ktoré je výslovne stanovené v tretej zarážke prílohy I k upozorneniu žiadateľom, podľa ktorého sa vlastnosti posudzovanej účinnej látky, pokiaľ ide o bezpečnosť a/alebo účinnosť, musia „výrazne“ odlišovať od vlastností už povolenej látky.

202

Analýza výrazných rozdielov medzi vlastnosťami dvoch účinných látok, pokiaľ ide o bezpečnosť a/alebo účinnosť, sa pritom zakladá na dôkladnom, objektívnom a kontradiktórnom posúdení veľmi komplexných skutkových okolností vedeckej a technickej povahy predložených žiadateľom, ktoré samotnou svojou povahou nie sú vo všetkých prípadoch vyňaté z vedeckej neistoty, ale vyžadujú, aby CHMP, ktorý je viazaný svojou povinnosťou poskytnúť čo najlepšie vedecké stanovisko, zaujal stanovisko podľa svojho posúdenia uvedených skutočností a prijateľnosti záverov, ktoré sa z nich vyvodili.

206

V tomto rámci nemôže uspieť argumentácia žalobkyne, podľa ktorej je menej prísna úroveň dokazovania, ktorú navrhuje, podložená bodom 1 písm. c) prílohy I k nariadeniu č. 1234/2008 a podobnosťou znenia uvedeného ustanovenia so znením tretej zarážky prílohy I k upozorneniu žiadateľom v spojení s judikatúrou uvedenou v bode 118 vyššie.

207

Nariadenie č. 1234/2008 nielenže neobsahuje údaje v tejto súvislosti, ale aj uplatnenie postavenia NUL pre účinnú látku podľa prílohy I k upozorneniu žiadateľom a žiadosť o rozšírenie PUT sa predkladajú v rámci dvoch odlišných regulačných postupov, ktoré nemožno zamieňať.

208

Rovnako nemôže uspieť argumentácia žalobkyne založená na zásade proporcionality a ťažkostiach spojených so zberom údajov v prípade liekov určených na liečbu veľmi zriedkavých ochorení. Takéto ťažkosti totiž nemôžu zmierniť ani požiadavky súvisiace s preukázaním kvality, bezpečnosti a účinnosti lieku na účely udelenia PUT, pričom žalobkyňa nevysvetlila dôvody, pre ktoré by tie isté ťažkosti mali znamenať, že „indície“ významných rozdielov, pokiaľ ide o bezpečnosť a/alebo účinnosť, by boli dostatočné na preukázanie skutočnej existencie takýchto rozdielov, a teda na umožnenie priznania postavenia NUL podľa tretej zarážky prílohy I k upozorneniu žiadateľom.

212

Pokiaľ ide ďalej o údajné zjavne nesprávne posúdenia, ktorými je postihnutá záverečná hodnotiaca správa CHMP, Všeobecný súd sa domnieva, že CHMP tým, že sa domnieval, že testy týkajúce sa sekundárnych kritérií hodnotenia vopred stanovených v pláne štatistickej analýzy štúdie COMET „nemožno formálne vykonať v rámci primeranej kontroly existencie experimentálnych chýb typu 1“, overil a zabezpečil z vedeckého a metodologického hľadiska spoľahlivosť záverov, ktoré možno vyvodiť z výsledkov uvedenej štúdie. Okrem toho zo spisu vyplýva, že upozornenia a analogické výhrady boli oznámené počas pôvodného konania a konania o novom posúdení.

213

Záverečná hodnotiaca správa CHMP, rovnako ako hodnotiaca správa CHMP z 23. júla 2021, totiž spomínajú dôsledky hierarchie testov štúdie COMET, pokiaľ ide o „interpretovateľnú“ povahu údajov týkajúcich sa sekundárnych a terciárnych hodnotiacich kritérií z uvedenej štúdie. Uvádzajú tiež skutočnosť, že z metodologického hľadiska nie je možné na základe uvedenej štúdie uviesť, že avalglukozidáza alfa prináša výhodu v porovnaní s alglukozidázou alfa.

214

Žalobkyňa však nevysvetlila, v čom záver o non-inferiorite preukazuje existenciu výrazných rozdielov, pokiaľ ide o účinnosť a/alebo bezpečnosť. Nevysvetľuje ani to, v čom CHMP nesprávne sledoval dohodnutú hierarchiu testov.

218

Napokon v rozsahu, v akom žalobkyňa tvrdí, že napadnuté rozhodnutie porušuje zásadu rovnosti zaobchádzania, keďže EMA uplatnila flexibilnejšiu úroveň dokazovania v iných spisoch než v prípade lieku Nexviadyme a stanovila odlišnú a flexibilnejšiu úroveň dokazovania v prípade liekov na inovatívnu terapiu, treba pripomenúť, že z ustanovení článku 76 písm. d) v spojení s článkom 84 ods. 1 Rokovacieho poriadku Všeobecného súdu vyplýva, že uvedenie nových dôvodov a tvrdení počas konania je prípustné len vtedy, ak sú tieto dôvody a tvrdenia založené na právnych a skutkových okolnostiach, ktoré vyšli najavo v priebehu konania (pozri v tomto zmysle rozsudok z 15. júla 2015, Dennekamp/Parlament, T‑115/13 , EU:T:2015:497 , bod 80 ), alebo sú rozšírením dôvodu už skôr uvedeného priamo alebo nepriamo v pôvodnej žalobe a ktorý úzko súvisí s týmto dôvodom (pozri v tomto zmysle rozsudok z 11. júla 2013, Ziegler/Komisia, C‑439/11 P , EU:C:2013:513 , bod 46 ).

219

V prejednávanej veci žalobkyňa až v štádiu repliky na základe jedného z dokumentov, ktoré jej boli doručené v septembri 2022 v odpovedi na jej žiadosť o prístup k spisu, ako aj na základe návrhu diskusného dokumentu uverejneného 18. novembra 2022 tvrdila, že CHMP uplatnil v minulosti flexibilnejšiu úroveň dokazovania a v prípade liekov na inovatívnu terapiu stanovil flexibilnejšiu úroveň dokazovania, a v dôsledku toho v prejednávanej veci porušil zásadu rovnosti zaobchádzania.

220

Toto tvrdenie síce nemožno považovať za rozšírenie tretej časti prvého žalobného dôvodu, tak ako je uvedená v žalobe, ale právne a skutkové okolnosti, ktoré obsahuje, vyšli najavo až po podaní žaloby, takže ho treba považovať za prípustné.

224

V každom prípade, keďže vedecké údaje o údajných rozdieloch medzi vlastnosťami jednej účinnej látky v porovnaní s inou účinnou látkou, pokiaľ ide o účinnosť a/alebo bezpečnosť, závisia od konkrétnej dokumentácie predloženej EMA a musia sa posudzovať individuálne, nemožno hovoriť o porovnateľných situáciách (pozri v tomto zmysle a analogicky rozsudok z 19. decembra 2019, Vanda Pharmaceuticals/Komisia, T‑211/18 , EU:T:2019:892 , bod 160 ).

225

Napokon ani bod 4.3.2 návrhu diskusného dokumentu z 18. novembra 2022 nepotvrdzuje porušenie zásady rovnakého zaobchádzania.

226

Je pravda, že v bode 4.3.2 návrhu diskusného dokumentu z 18. novembra 2022 sa uvádza možnosť odôvodniť požadovanie postavenia NUL podľa tretej zarážky prílohy I k upozorneniu žiadateľom pre lieky na inovatívnu terapiu na základe „pravdepodobných vedeckých dôvodov“ a tým, že sa zdôvodní, prečo rozdiely v molekulárnej štruktúre, povahe vstupnej suroviny alebo vo výrobnom procese „môžu mať výrazný vplyv“ na bezpečnostný profil a/alebo účinnosť účinnej látky.

O druhom žalobnom dôvode založenom na porušení zásady riadnej správy vecí verejných zakotvenej v článku 41 Charty

230

Druhým žalobným dôvodom žalobkyňa tvrdí, že konania o pôvodnom posúdení a novom posúdení jej žiadosti o postavenie NUL v prípade avalglukozidázy alfa porušujú zásadu riadnej správy vecí verejných zakotvenú v článku 41 Charty. Tento žalobný dôvod sa skladá zo štyroch častí.

O prvej časti druhého žalobného dôvodu založenej na porušení požiadavky objektívnej nestrannosti

231

Žalobkyňa tvrdí, že počas konaní o pôvodnom posúdení a novom posúdení jej žiadosti o postavenie NUL v prípade avalglukozidázy alfa EMA vnútila CHMP svoj názor, podľa ktorého muselo byť uvedené postavenie zamietnuté, a že diskusia týkajúca sa postavenia NUL v prípade avalglukozidázy alfa podľa prvej zarážky prílohy I k upozorneniu žiadateľom prebehla „v zákulisí“. Na pojednávaní spresnila, že sa v tejto súvislosti odvoláva na porušenie požiadavky objektívnej nestrannosti.

235

V prejednávanej veci žalobkyňa na podporu údajného nesplnenia požiadavky objektívnej nestrannosti týkajúcej sa hodnotenia postavenia NUL v prípade avalglukozidázy alfa poukazuje na zápisnice zo zasadnutí CHMP a niektoré dokumenty, ktoré jej boli doručené v odpovedi na jej žiadosť o prístup k spisu.

236

Pokiaľ ide v prvom rade o pôvodné posúdenie žiadosti o priznanie postavenia NUL pre avalglukozidázu alfa, žalobkyňa tvrdí, že zo strany 11 dokumentu s názvom „Predbežné zhrnutie žiadosti o povolenie na uvedenie na trh“ z 13. októbra 2020 vyplýva, že EMA už od začiatku konania zaujala stanovisko, podľa ktorého štruktúra glykánu nie je relevantná pre posúdenie postavenia NUL podľa prvej zarážky prílohy I k upozorneniu žiadateľom.

237

Uvedený dokument obsahuje nasledujúcu pasáž:

Okrem toho pasáž citovaná žalobkyňou neuvádza, že glykánová štruktúra nie je relevantná pre posúdenie postavenia NUL podľa prvej zarážky prílohy I k upozorneniu žiadateľom. Túto pasáž treba navyše vykladať v jej kontexte. Tento dokument však vo svojej úvodnej časti týkajúcej sa procesných a regulačných aspektov uvádza, že žalobkyňa uplatňovala postavenie NUL pre avalglukozidázu alfa a predložila porovnávacie údaje vo vzťahu k alglukozidáze alfa na podporu uplatnenia uvedeného postavenia na základe uvedenej prvej zarážky. V tejto úvodnej časti sa uvádza, že takéto údaje sa vyžadujú len v prípade, že látka bola predtým povolená v lieku na humánne použitie v Únii, konkrétne v rámci tretej zarážky prílohy I k upozorneniu žiadateľom. Uvedená časť totiž spresňuje, že „iba v prípade, ak sa avalglukozidáza alfa považuje za tú istú biologickú látku ako alglukozidáza alfa z hľadiska kvality, musia sa na podporu žiadosti NUL posúdiť klinické a neklinické údaje podporujúce bezpečnosť a/alebo účinnosť“. Z toho vyplýva, že „Predbežné zhrnutie žiadosti o povolenie na uvedenie na trh“ uvádza, ako tvrdí EMA, že tak postup podľa prvej zarážky prílohy I k upozorneniu žiadateľom, ako aj postup podľa tretej zarážky uvedenej prílohy boli v prejednávanej veci dostupné na účely posúdenia žiadosti o postavenie NUL.

241

V každom prípade, keďže výlučná zodpovednosť za prípravu stanovísk EMA k akejkoľvek otázke týkajúcej sa liekov na humánne použitie je zverená CHMP, ktorý sa vyjadruje prostredníctvom vedeckých stanovísk alebo odporúčaní prijatých konsenzom alebo absolútnou väčšinou svojich členov, tvrdenie založené na izolovanej pasáži „Predbežného zhrnutia žiadosti o povolenie na uvedenie na trh“, pochádzajúceho od sekretariátu EMA a citovanej mimo svojho kontextu, treba zamietnuť ako nedôvodné.

V tejto súvislosti Všeobecný súd uvádza, že aj tento dokument vypracoval sekretariát EMA v priebehu konania o pôvodnom posúdení v rámci podpory, ktorú EMA poskytuje CHMP, a nebol pre CHMP záväzný.

245

Okrem toho v súlade s článkom 56 ods. 2 nariadenia č. 726/2004 a článkom 15 ods. 1 rokovacieho poriadku CHMP má CHMP možnosť zriadiť stále a dočasné pracovné skupiny. Článok 6 ods. 8 rokovacieho poriadku CHMP ho oprávňuje konzultovať s pracovnou skupinou v rámci jeho hodnotenia výrobku. Okrem toho článok 15 ods. 4 a 5 uvedeného rokovacieho poriadku stanovuje, že CHMP aspoň každé tri roky preskúma mandát a ciele každej z pracovných skupín, a ak to považuje za vhodné, poradí sa so svojimi pracovnými skupinami o každej otázke týkajúcej sa ich oblastí odbornosti. Pokiaľ ide o delegovanie úloh, článok 15 ods. 5 rokovacieho poriadku CHMP stanovuje, že tento výbor môže tiež delegovať určité úlohy spojené s vedeckými hodnoteniami žiadostí alebo vypracovaním usmernení na príslušné pracovné skupiny. Úlohy, ktoré identifikoval CHMP, sa majú zahrnúť do pracovného plánu pracovnej skupiny, ktorý má prijať CHMP.

246

V prejednávanej veci z bodu 2 s názvom „Mandát a ciele“ rokovacieho poriadku pracovnej skupiny pre biológiu vyplýva, že uvedená pracovná skupina bola zriadená s cieľom poskytnúť CHMP odporúčania k akejkoľvek otázke, ktorá sa priamo alebo nepriamo týka kvalitatívnych aspektov biologických liekov. Je zodpovedná za poskytovanie podpory CHMP pri hodnotení spisov najmä tým, že pred vydaním jeho stanoviska mu poskytuje správy o všetkých žiadostiach o PUT s cieľom zabezpečiť koherentnosť hodnotení. Na žiadosť CHMP môže byť tiež vyzvaná, aby v súvislosti s kvalitou biologických liekov poskytla vedecké stanoviská k otázkam, ktoré sú tak všeobecné, ako aj špecifické pre výrobok.

250

Ďalej, pokiaľ ide o zápisnicu zo zasadnutia CHMP z júla 2021, teda zo zasadnutia, ktoré sa konalo počas niekoľkých dní, treba uviesť, že uvedené zasadnutie sa konalo v rámci konania o pôvodnom posúdení žiadosti o udelenie postavenia NUL pre avalglukozidázu alfa, a teda pred prijatím pôvodného stanoviska CHMP z 23. júla 2021. Okolnosť, že zápisnica z tohto zasadnutia kvalifikuje avalglukozidázu alfa ako „známu“ látku, a to aj v pasáži, v ktorej sa uvádzajú ústne vysvetlenia žalobkyne z 20. júla 2021, nemôže predstavovať dôkaz o pôvodnom posúdení, v ktorom bol CHMP zaujatý. Zápisnica je totiž vo všeobecnosti schválená až na konci zasadnutia alebo po ňom a práve po vyššie uvedených ústnych vysvetleniach bolo prijaté pôvodné stanovisko CHMP obsahujúce pôvodné zamietnutie nárokov žalobkyne, pokiaľ ide o postavenie NUL v prípade avalglukozidázy alfa. V každom prípade zo spisu vyplýva, že uvedená zápisnica zo zasadnutia CHMP z júla 2021 bola uverejnená až v októbri 2021, teda po prijatí pôvodného stanoviska. Z toho vyplýva, že z uvedenej zápisnice, ktorej podmienky vypracovania nie sú známe, nemožno vyvodiť závery o prípadnej neexistencii objektívnej nestrannosti CHMP v čase uvedeného zasadnutia.

251

Rovnako samotná skutočnosť, že programy a zápisnice zo zasadnutí CHMP počas konania o novom posúdení žiadosti o postavenie NUL kvalifikovali avalglukozidázu alfa ako „známu“ účinnú látku, nevedie ku konštatovaniu, že uvedené konanie neposkytuje dostatočné záruky na vylúčenie akýchkoľvek legitímnych pochybností, pokiaľ ide o prípadnú zaujatosť zo strany EMA alebo jej sekretariátu, alebo aj CHMP.

„Látka sa sama osebe považuje za novú (teda v zmysle prvej zarážky), ak podávanie účinnej látky uvedenej v žiadosti nevystavuje pacientov rovnakej terapeutickej frakcii, ako je terapeutická frakcia účinnej látky alebo účinných látok, ktoré sú už v Únii povolené. Prípady, v ktorých sú účinné látky štrukturálne spojené a v ktorých podanie účinnej látky uvedenej v žiadosti vystavuje pacientov rovnakej terapeutickej frakcii, patria do tretej zarážky.

So zreteľom na túto zásadu pri posudzovaní molekulárnej štruktúry a vzhľadom na rôzne skutočnosti, ktoré žiadateľ uviedol, sa dospelo k záveru, že avalglukozidáza alfa sa nepovažuje za novú účinnú látku v zmysle prvej zarážky definície NUL. Prípadné vplyvy na klinickú účinnosť alebo bezpečnosť sa posúdia v rámci nároku podľa tretej zarážky.“

255

EMA tvrdí, pričom žalobkyňa jej v tomto bode neodporovala, že tento dokument nebol pripravený jej sekretariátom, ale spravodajkyňou v štádiu nového posúdenia a že jeho cieľom je len zhrnúť súčasný stav diskusií v rámci CHMP, pričom sa prezentuje stanovisko spravodajkyne, stanovisko spolupracujúceho spravodajcu a spätná väzba od ostatných členov CHMP.

256

Z toho vyplýva, že pasáž „Rolling Reader’s Guidance – Re‑examination“ citovaná žalobkyňou neumožňuje dospieť k záveru, že EMA vnútila svoj názor CHMP. Okrem toho uvedenú pasáž treba vykladať v jej kontexte, teda ako odzrkadlenie stavu diskusie, ktorá v tom čase prebiehala v rámci CHMP. Uvádza totiž, že spravodajkyňa a spolupracujúci spravodajca v štádiu nového posúdenia súhlasili s posúdením kvality avalglukozidázy alfa podľa prvej zarážky prílohy I k upozorneniu žiadateľom. Zhŕňa stanovisko spravodajkyne, podľa ktorého uvedená látka môže predstavovať NUL podľa tretej zarážky prílohy I k upozorneniu žiadateľom. Uvádza, že jednomyseľným stanoviskom členov CHMP bolo, že avalglukozidáze alfa nemožno priznať postavenie NUL podľa prvej zarážky prílohy I k upozorneniu žiadateľom.

Komisia, ktorú podporuje EMA, spochybňuje tieto tvrdenia.

260

V tejto súvislosti podľa judikatúry porušenie práva na prístup k spisu v priebehu konania predchádzajúceho prijatiu rozhodnutia spôsobujúceho ujmu môže viesť k zrušeniu sporného rozhodnutia len vtedy, ak by sprístupnenie dotknutých dokumentov malo šancu, hoci aj obmedzenú, doviesť správne konanie k inému výsledku za predpokladu, že by sa ich dotknutá osoba mohla dovolávať v priebehu uvedeného konania (pozri v tomto zmysle rozsudok zo 16. februára 2012, Rada a Komisia/Interpipe Niko Tube a Interpipe NTRP, C‑191/09 P a C‑200/09 P , EU:C:2012:78 , bod 174 ).

261

V prejednávanej veci žalobkyňa na podporu svojej argumentácie zdôrazňuje okolnosť, že návrh diskusného dokumentu týkajúceho sa kritérií, ktoré sa majú zohľadniť pri hodnotení postavenia NUL v prípade biologických látok, bol uvedený v správe (spolu)spravodajcov CHMP zo 7. júla 2021 pri jej ústnych vysvetleniach počas pôvodného posúdenia, v prezentácii predloženej pracovnej skupine pre biológiu počas zasadnutia uvedenej skupiny v októbri 2021 v rámci konania o novom posúdení, ako aj v správe uvedenej pracovnej skupiny z 28. októbra 2021.

262

Nezrovnalosťou nemôže byť ani okolnosť, že vedecké úvahy sa uplatňujú pri hodnotení žiadosti o postavenie NUL, hoci môžu byť uvedené aj v predbežnom návrhu diskusného dokumentu, ktorý ešte nie je k dispozícii verejnosti, pretože ho CHMP neprijal.

266

Z článku 61 ods. 1 tretieho pododseku nariadenia č. 726/2004 a článku 6 ods. 1 rokovacieho poriadku CHMP totiž vyplýva, že členovia CHMP a rôzni spravodajcovia a spolupracujúci spravodajcovia CHMP a členovia ich tímov posudzovateľov sú menovaní práve na základe ich skúseností a v súvislosti s cieľom poskytnúť najlepšie možné vedecké stanoviská. Od týchto osôb preto nemožno očakávať, že nebudú brať do úvahy vedecké prístupy, poznatky a prax, ktoré sa im môžu zdať relevantné a ktoré im navyše odporučila pracovná skupina poverená poskytovaním podpory, a to len z dôvodu, že uvedené prístupy, poznatky a postupy sú uvedené v predbežnom návrhu diskusného dokumentu.

267

V každom prípade žalobkyňa nepreukázala, že by oznámenie predbežného návrhu diskusného dokumentu malo dôsledky na obsah napadnutého rozhodnutia, keďže v tejto súvislosti nepredložila nijaký dôkaz. Až na pojednávaní vyhlásila, že by prípadne mohla uviesť dodatočné tvrdenia s cieľom zvrátiť dôraz, ktorý CHMP kládol na sekvenciu aminokyselín. Vedecký prístup, ktorý napokon zaujal uvedený výbor, bol jasne vysvetlený počas celého konania a nebol zmenený. Preto aj za predpokladu, že neoznámenie uvedeného predbežného návrhu predstavuje procesnú vadu, nemá to vplyv na zákonnosť napadnutého rozhodnutia.

268

271

Pokiaľ ide o dôvod nového posúdenia, podľa ktorého zásada podobnosti v zmysle nariadenia č. 847/2000 uplatniteľného na lieky na ojedinelé ochorenia potvrdzuje postavenie NUL pre avalglukozidázu alfa podľa prvej zarážky prílohy I k upozorneniu žiadateľom, žalobkyňa odkazuje na bod 4.11 správy uvedenej v bode 270 vyššie. Spolupracujúci spravodajca poznamenal, že „EMA tvrdila, že použité definície zodpovedajú definíciám nariadenia o liekoch na ojedinelé ochorenia“ a že „tieto definície nepatria medzi skutočnosti, ktoré treba zohľadniť na účely hodnotenia postavenia NUL, a preto ich treba ignorovať“. EMA tiež uviedla, že „v hodnotiacej správe možno spresniť, že ustanovenia týkajúce sa [hlavných charakteristík molekulárnej štruktúry], ako sú uvedené v právnych predpisoch uplatniteľných na lieky na ojedinelé ochorenia, nie sú nevyhnutne uplatniteľné na účely hodnotenia postavenia NUL, ktoré sa netýka výhradného práva na trhu“.

272

Žalobkyňa uvádza, že druhá z pripomienok spolupracujúceho spravodajcu, citovaná v bode 271 vyššie, sa nachádza v bode 5.3 záverečnej hodnotiacej správy CHMP, keďže v tomto dokumente sa uvádza, že „ustanovenia týkajúce sa hlavných charakteristík molekulárnej štruktúry (GCSM), ako sú uvedené v právnych predpisoch uplatniteľných na lieky na ojedinelé ochorenia, nie sú uplatniteľné na účely hodnotenia postavenia NUL, pretože toto postavenie sa netýka výhradného práva na trhu“.

273

Komisia, ktorú podporuje EMA, spochybňuje tieto tvrdenia.

277

Okrem toho skutočnosti uvedené v argumentácii žalobkyne, ktorými sa zaoberali uvedené vysvetlenia, a to právna a regulačná povaha kritérií hodnotenia postavenia NUL a relevantnosť definícií uvedených v nariadení č. 847/2000, už boli uvedené a zamietnuté v priebehu pôvodného posúdenia a v hodnotiacej správe CHMP z 23. júla 2021, ktorá bola pripojená k stanovisku CHMP z 23. júla 2021. Nič teda neumožňuje domnievať sa, že by oznámenie uvedených vysvetlení malo dôsledky na obsah napadnutého rozhodnutia, keďže žalobkyňa v tejto súvislosti nepredložila nijaký dôkaz. Preto aj za predpokladu, že neoznámenie uvedených vysvetlení predstavuje procesnú vadu, táto vada nemôže viesť k zrušeniu napadnutého rozhodnutia.

278

Vzhľadom na predchádzajúce úvahy treba tretiu časť druhého žalobného dôvodu zamietnuť ako nedôvodnú.

O štvrtej časti druhého žalobného dôvodu založenej na neinformovaní žalobkyne o úlohe a práci pracovnej skupiny pre biológiu

279

Rokovacie poriadky CHMP a pracovnej skupiny pre biológiu sú totiž verejnými dokumentmi dostupnými na internetovej stránke EMA, takže žalobkyňa sa mohla oboznámiť s úlohou a mandátom uvedenej pracovnej skupiny. Okrem toho samotná žalobkyňa predložila Všeobecnému súdu rokovací poriadok pracovnej skupiny pre biológiu.

283

Ako bolo uvedené v bodoch 246 a 247 vyššie, pracovná skupina pre biológiu bola zriadená s cieľom poskytnúť CHMP odporúčania týkajúce sa „každej otázky“, ktorá sa priamo alebo nepriamo týka kvalitatívnych aspektov biologických liekov, a je zodpovedná za poskytovanie podpory CHMP pri hodnotení spisov tým, že mu poskytne správy o „všetkých žiadostiach o PUT pred vydaním jeho stanoviska“. Mandát na poskytovanie odporúčaní CHMP, pokiaľ ide o žiadosti o postavenie NUL, je stanovený v rokovacom poriadku pracovnej skupiny pre biológiu, a nie v jeho ročnom pracovnom pláne.

284

Nič v spise navyše nenaznačuje, že mandát pracovnej skupiny pre biológiu bol zmenený medzi 13. decembrom 2018 a 11. novembrom 2021, teda medzi dátumom prijatia rokovacieho poriadku uvedenej pracovnej skupiny a dátumom prijatia konečného stanoviska CHMP a záverečnej hodnotiacej správy CHMP. Konkrétnejšie nič nenasvedčuje tomu, že CHMP zmenil mandát pracovnej skupiny pre biológiu v rámci trojročného preskúmania uvedeného mandátu podľa článku 15 ods. 4 rokovacieho poriadku CHMP (pozri bod 245 vyššie).

285

Bod 2 rokovacieho poriadku pracovnej skupiny pre biológiu v rámci pomoci, ktorú táto pracovná skupina poskytuje CHMP v oblasti hodnotenia spisov, uvádza, že „ak to [pracovná skupina pre biológiu]/CHMP považuje za potrebné, môžu sa zorganizovať stretnutia na ústne vysvetlenie“ so žiadateľmi o PUT. Bod 6.3 rokovacieho poriadku pracovnej skupiny pre biológiu stanovuje, že „ak to [pracovná skupina pre biológiu] považuje za vhodné, podniky môžu po dohode s CHMP uskutočniť ústne prezentácie na zasadnutiach pracovnej skupiny o otázkach priamo súvisiacich s činnosťami uvedenej skupiny“.

289

Keďže tieto ustanovenia sú formulované nezáväzne a ponechávajú diskrečnú právomoc pracovnej skupine pre biológiu, rozhodnutie vyzvať žalobkyňu, aby poskytla ústne vysvetlenia, prislúchalo uvedenej skupine, prípadne so súhlasom CHMP.

290

Tento záver nie je vyvrátený okolnosťou, že EMA je pri výkone svojich právomocí povinná podľa článku 51 ods. 1 Charty dodržiavať práva a zásady, ktoré sú v nej uvedené (pozri v tomto zmysle rozsudok zo 14. marca 2024, D & A Pharma/Komisia a EMA, C‑291/22 P , EU:C:2024:228 , body 87 a 112 ).

291

Pokiaľ ide o výhradu založenú na tom, že EMA zaslala žalobkyni správu pracovnej skupiny pre biológiu z 28. októbra 2021 až v júni 2022 a po podaní žiadosti v tomto zmysle, hoci táto správa mala rozhodujúci vplyv na výsledok hodnotenia jej žiadosti o postavenie NUL pre avalglukozidázu alfa podľa prvej zarážky prílohy I k upozorneniu žiadateľom, stačí konštatovať, že úvahy uvedenej pracovnej skupiny, ktoré považovali za relevantné v štádiu nového posúdenia spolupracujúci spravodajcovia a v nadväznosti na to CHMP, boli začlenené do spoločnej hodnotiacej správy spravodajcov o dôvodoch nového posúdenia z 2. novembra 2021 a do záverečnej hodnotiacej správy CHMP. Žalobkyňa pritom nespochybňuje, že uvedené dokumenty dostala včas.

295

Okrem toho nemožno vyvodiť žiadnu nezrovnalosť z okolnosti, podľa ktorej v rámci nového posúdenia hodnotenia postavenia NUL v prípade avalglukozidázy alfa podľa prvej zarážky prílohy I k upozorneniu žiadateľom spravodajkyňa, ktorá sa pôvodne domnievala, že avalglukozidáza alfa môže byť NUL podľa uvedenej zarážky prílohy I k upozorneniu žiadateľom z dôvodu, že jej molekulárna štruktúra sa viac ako nepatrne líšila od molekulárnej štruktúry alglukozidázy alfa v zmysle nariadenia č. 1234/2008, začlenila stanovisko pracovnej skupiny pre biológiu do svojej správy o dôvodoch nového posúdenia z 8. októbra 2021.

296

Je pravda, že výkon funkcie spravodajcu implikuje zhostenie sa dôležitej úlohy, pokiaľ ide o prípravu stanoviska, ktoré má CHMP vydať, a spravodajca vymenovaný uvedeným výborom má vlastnú zodpovednosť v rámci tohto konania o vydanie stanoviska (pozri v tomto zmysle rozsudok z 27. marca 2019, August Wolff a Remedia/Komisia, C‑680/16 P , EU:C:2019:257 , body 33 a 34 ).

300

Keďže všetky časti druhého žalobného dôvodu boli zamietnuté ako nedôvodné, druhý žalobný dôvod musí byť zamietnutý v celom rozsahu.

O treťom žalobnom dôvode založenom na porušení článku 5 ods. 12 písm. b) nariadenia č. 141/2000, zjavne nesprávnom posúdení a neprimeranom odôvodnení

301

Tretím žalobným dôvodom žalobkyňa spochybňuje článok 5 napadnutého rozhodnutia v rozsahu, v akom Komisia rozhodla, že liek Nexviadyme nemožno zaradiť medzi lieky na ojedinelé ochorenia. Žalobkyňa tvrdí, že COMP jej uložil príliš prísnu úroveň dokazovania, keď posudzoval, či je stále splnené kritérium významného úžitku pre zachovanie zaradenia lieku Nexviadyme medzi lieky na ojedinelé ochorenia v čase udelenia PUT. Ak sa kritériá, na základe ktorých možno dospieť k záveru o existencii významného úžitku, skúmajú prísne, vyžaduje sa „prevaha pravdepodobnosti“. Štruktúra a odôvodnenie konečnej pozície COMP sa však vyznačujú nedostatkami v tom, že tento výbor nepreskúmal všetky dôkazy na základe celkového zváženia pravdepodobností. COMP teda nepreskúmal všetky aspekty, ktoré mali byť zohľadnené, a dopustil sa zjavne nesprávneho posúdenia. Napokon žalobkyňa tvrdí, že chyby v hodnotení postavenia NUL v prípade avalglukozidázy alfa zo strany CHMP majú vplyv aj na posúdenie významného úžitku lieku Nexviadyme v porovnaní s liekom Myozyme zo strany COMP.

302

Treba pripomenúť, že na účely kvalifikácie lieku ako lieku na ojedinelé ochorenia je pojem „významný úžitok“ vymedzený v článku 3 ods. 2 nariadenia č. 847/2000 ako „klinicky podstatný prospech alebo závažný príspevok pri starostlivosti o pacienta“.

306

Podľa judikatúry v rámci druhého prípadu uvedeného v článku 3 ods. 1 písm. b) nariadenia č. 141/2000, uplatniteľného v prejednávanom prípade, preukázanie významného úžitku zahŕňa porovnávaciu analýzu s metódou alebo liekom, ktoré existujú a sú povolené. „Klinicky podstatný prospech“ a „závažný príspevok pri starostlivosti o pacienta“, ktoré potenciálnemu lieku na ojedinelé ochorenia priznávajú vlastnosť významného úžitku, sa teda môžu určiť iba v porovnaní s už registrovanými liečebnými postupmi (pozri rozsudok zo 16. mája 2019, GMPO/Komisia, T‑733/17 , EU:T:2019:334 , bod 32 a citovanú judikatúru).

307

Okrem toho zo znenia článku 3 ods. 1 písm. b) nariadenia č. 141/2000, ako aj z ducha systému zavedeného týmto nariadením vyplýva, že kritériá, na základe ktorých možno dospieť k záveru o existencii významného úžitku, sú prísne. Príprava lieku prinášajúceho významný úžitok v porovnaní s už registrovaným liekom určeným na liečbu rovnakého ochorenia predstavuje pre podnik, ktorý ho pripravuje, investíciu do výskumu a vývoja tohto potenciálne zlepšeného lieku. Podnik sa teda na to, aby dosiahol zaradenie lieku medzi lieky na ojedinelé ochorenia, povolenie na jeho uvedenie na trh a výhradné právo na trhu, ktoré sa s uvedeným povolením spája, nemôže uspokojiť iba s vyvinutím podobného lieku (pozri rozsudok z 22. januára 2015, Teva Pharma a Teva Pharmaceuticals Europe/EMA, T‑140/12 , EU:T:2015:41 , bod 65 a citovanú judikatúru).

Z toho vyplýva, že kritérium významného úžitku uvedené v článku 3 ods. 1 nariadenia č. 141/2000 musí byť pozitívne potvrdené v čase udelenia PUT. Na to, aby bolo možné potvrdiť vo svojom stanovisku zachovanie zaradenia dotknutého lieku medzi lieky na ojedinelé ochorenia, sa totiž COMP musí vedecky a objektívne ubezpečiť, že kritérium významného úžitku je splnené. V prípade neexistencie presvedčivých údajov preukazujúcich významný úžitok v čase udelenia PUT je COMP povinný dospieť k záveru, že kritériá zaradenia uvedené v článku 3 uvedeného nariadenia už nie sú splnené, a preto je povinný odporučiť Komisii vyradenie dotknutého lieku z registra liekov na ojedinelé ochorenia Únie. S cieľom vyhnúť sa tomuto vyradeniu je teda pre sponzora dôležité, aby predložil dostatočné údaje na preukázanie tohto významného úžitku so zreteľom na nové podmienky existujúce v čase udelenia PUT (rozsudok z 5. decembra 2018, Bristol‑Myers Squibb Pharma/Komisia a EMA, T‑329/16 , neuverejnený, EU:T:2018:878 , bod 84 ).

311

Z judikatúry okrem toho vyplýva, že komparatívna analýza medzi novým liekom a existujúcimi metódami alebo liekmi povolenými v Únii – a teda v prejednávanej veci liekom Myozyme – musí preukázať nielen to, že nový liek prináša výhody pre pacientov a prispieva k zlepšeniu starostlivosti, ktorá sa im poskytuje, ale tiež to, že ide o „významný“ úžitok a „závažný“ príspevok. Očakávaný prínos tohto nového lieku musí prekročiť určitú hranicu z kvantitatívneho alebo kvalitatívneho hľadiska, aby mohol byť považovaný za „významný“ alebo „závažný“ (pozri v tomto zmysle rozsudok zo 16. mája 2019, GMPO/Komisia, T‑733/17 , EU:T:2019:334 , bod 39 ).

315

COMP však uviedol, že má výhrady, pokiaľ ide o závery vyvodené žalobkyňou, pokiaľ ide o prvú z dodatočných analýz uvedených v bode 314 vyššie, z dôvodu, že je založená na prístupe, ktorý je z metodického hľadiska nedostatočne presvedčivý a klinicky neodôvodnený vzhľadom na chýbajúce odôvodnenie vylúčenia dotknutého pacienta a neexistenciu kontroly v prípade chýb typu 1. Dospel k záveru, že štúdia COMET celkovo formálne nepreukázala superioritu lieku Nexviadyme a dodatočné analýzy, hoci sú štatisticky významné, nestačia na preukázanie významného úžitku lieku Nexviadyme vzhľadom na zistené obmedzenia. V tejto súvislosti tiež uviedol, že pracovná skupina pre bioštatistiku, s ktorou sa konzultovalo, odporúčala, aby akékoľvek kladné stanovisko k významnému úžitku bolo založené na všetkých údajoch, a nie na zmene štatistickej metodiky. COMP uviedol, že „z dôvodov uvedených v [tejto správe] dodatočné analýzy (úplné údaje)“ neboli dostatočné na preukázanie významného úžitku.

316

Pokiaľ ide o druhú z dodatočných analýz uvedených v bode 314 vyššie, COMP sa domnieval, že prístup podľa metodiky uvedenej analýzy, konkrétne „win ratio“, nebol klinicky odôvodnený v kontexte, keď – tak ako v prejednávanej veci – neexistovala „konkurencia“ medzi kritériami hodnotenia týkajúcimi sa FVC a šesťminútového testu chôdze. Ďalej poznamenal, že keď CHMP zohľadnil analýzy „win ratio“ pre iné výrobky, išlo o situácie, v ktorých boli primárne analýzy úspešné. V súlade so svojimi závermi týkajúcimi sa prvej dodatočnej analýzy dospel k záveru, že uplatňovanie superiority lieku Nexviadyme na základe sekundárnych analýz, citlivosti alebo post hoc analýzy, akou je analýza „win ratio“, nebolo z metodologického hľadiska dostatočne presvedčivé a nie je klinicky odôvodnené, takže nemôže preukázať významný úžitok.

COMP tiež vysvetlil, že údaje týkajúce sa uplatňovania klinicky významného prínosu v prípade malých detí zdravotne upadajúcich pri liečbe liekom Myozyme neumožňovali vyvodiť závery o účinnosti lieku Nexviadyme najmä z dôvodu malého rozsahu štúdie a vplyvu vývoja dieťaťa v závislosti od veku. Uvedené údaje sú „prieskumné alebo opisné“. Štúdia COMET navyše nepreukázala jasný prínos prechodu na Nexviadyme pre dospelých pacientov, ktorí mali len miernu odozvu na liek Myozyme. Nebolo teda spoľahlivo preukázané, že prechod na Nexviadyme by zlepšil výsledky v týchto dvoch skupinách pacientov. Ani tvrdenia týkajúce sa menej častého dávkovania Nexviadyme v porovnaní s Myozyme nemohli byť akceptované, keďže dávkovanie týchto dvoch liekov je podobné, a to ako intravenózna infúzia raz za dva týždne. Zvýšená účinnosť sa musela preukázať na základe presvedčivých dôkazov a nemožno ju predpokladať na základe zníženej frekvencie dávkovania. Pokiaľ ide o kvalitatívny prieskum pacientov, ktorí prešli na Nexviadyme po tom, ako zdravotne upadali pri lieku Myozyme, COMP sa domnieval, že hoci predbežné údaje poukazovali na pozitívne účinky lieku Nexviadyme, prieskum bol malej veľkosti a neexistovali žiadne údaje o kontrole ani systematické a objektívne meranie svalovej sily alebo dýchacej funkcie, takže údaje nebolo možné považovať za spoľahlivé na podporu superiority lieku Nexviadyme v porovnaní s liekom Myozyme.

319

Pokiaľ ide o údajne vylepšený bezpečnostný profil lieku Nexviadyme v porovnaní s liekom Myozyme, COMP sa domnieval, že z poskytnutých údajov nemožno vyvodiť spoľahlivé závery z dôvodu malej veľkosti štúdie, faktorov zámeny vyplývajúcich z vystavenia niektorých pacientov lieku Myozyme a z neexistencie porovnávacích údajov z dlhodobého hľadiska, keďže všetci pacienti patriaci do skupiny placebo Myozyme prešli na Nexviadyme.

323

Treba dodať, že v rozsahu, v akom žalobkyňa odkazuje na hodnotiacu tabuľku MLT pochádzajúcu od riadiaceho tímu EMA pre lieky, v ktorej sa uvádza, že CHMP akceptoval štúdie, ktoré formálne zlyhali na základe pozitívnych trendov koherentných pre všetky primárne a sekundárne kritériá hodnotenia, v rámci preskúmania COMP druhej z doplňujúcich analýz týkajúcich sa údajov zo štúdie COMET uvedených v bode 314 vyššie, a konkrétne analýzy „win ratio“, COMP výslovne odmietol argumentáciu žalobkyne odôvodňujúcu relevantnosť uvedenej analýzy z dôvodu, že v prípade štúdií „win ratio“, ktoré zohľadnil CHMP a ktoré sa týkali iných liekov, boli primárne analýzy úspešné (pozri bod 316 vyššie).

324

Ďalej, pokiaľ ide o argumentáciu žalobkyne, podľa ktorej COMP stanovil príliš prísnu úroveň dokazovania, treba uviesť, že vzhľadom na to, že COMP v čase udelenia PUT vykonal nové úplné posúdenie kritérií na zaradenie do zoznamu v inej skutkovej situácii, než je situácia, ktorá viedla k udeleniu pôvodného zaradenia, s prihliadnutím na skutočnosti, ktoré nastali od jeho udelenia, vrátane nových vedeckých a lekárskych údajov týkajúcich sa klinických skúšok a štúdií po pôvodnom zaradení, z nariadenia č. 141/2000 nemožno vyvodiť žiadnu všeobecnú prezumpciu, pokiaľ ide o existenciu alebo neexistenciu významného úžitku poskytovaného liekom. Požiadavky v oblasti vykonávania dôkazov, vrátane úrovne dokazovania, sa teda nelíšia v závislosti od druhu odporúčania, ktoré prijíma COMP v oblasti zachovania alebo neponechania zaradenia medzi lieky na ojedinelé ochorenia.

V prejednávanej veci však žalobkyňa svojou argumentáciou rozvinutou v bodoch 192 až 201 žaloby nespochybnila dôvodnosť žiadneho z posúdení COMP týkajúcich sa dodatočných skutočností, ktoré uviedla vo svojej podrobnej argumentácii smerujúcej k revízii stanoviska COMP z 20. decembra 2021. Nemôže teda kritizovať konečnú pozíciu COMP z dôvodu, že tento výbor na ňu uplatnil príliš prísnu úroveň dokazovania alebo uvedené skutočnosti posúdil izolovane ako dôkazy o existencii významného úžitku lieku Nexviadyme bez toho, aby vykonal všeobecnejšie preskúmanie. V každom prípade nijako nevysvetľuje, v čom by všeobecnejšie preskúmanie uvedených skutočností mohlo preukázať existenciu významného úžitku, zatiaľ čo COMP na základe štruktúry podrobnej argumentácie žalobkyne konštatoval, že žiadnu z nich, či už samostatne alebo v kombinácii a ako celok, nemožno považovať za skutočnosť predstavujúcu presvedčivé údaje na preukázanie existencie významného úžitku. Z toho vyplýva, že výhrada spočívajúca v spochybňovaní napadnutého rozhodnutia z dôvodu príliš prísneho uplatnenia kritérií umožňujúcich preukázať existenciu významného úžitku musí byť zamietnutá ako nedôvodná. Z tých istých dôvodov žalobkyňa nepreukázala, že posúdenia COMP sú postihnuté zjavne nesprávnym posúdením. Rovnako výhrada založená na tom, že COMP nepreskúmal všetky aspekty, ktoré mali byť zohľadnené, a že sa dopustil zjavne nesprávneho posúdenia, musí byť zamietnutá.

328

Napokon v rozsahu, v akom žalobkyňa tvrdí, že údajné pochybenia CHMP v súvislosti s hodnotením postavenia NUL v prípade avalglukozidázy alfa postihujú hodnotenie COMP, stačí konštatovať, že z preskúmania prvej a tretej časti prvého žalobného dôvodu nevyplýva žiadne nesprávne právne posúdenie alebo zjavne nesprávne posúdenie.

332

Vzhľadom na všetky predchádzajúce úvahy treba tretí žalobný dôvod zamietnuť, a teda zamietnuť žalobu v celom rozsahu.

O trovách

333

Podľa článku 134 ods. 1 rokovacieho poriadku účastník konania, ktorý vo veci nemal úspech, je povinný nahradiť trovy konania, ak to bolo v tomto zmysle navrhnuté. Keďže žalobkyňa nemala vo veci úspech, je opodstatnené uložiť jej povinnosť nahradiť trovy konania v súlade s návrhom Komisie.

334

1.

Žaloba sa zamieta.

2.

Sanofi BV znáša svoje vlastné trovy konania a je povinná nahradiť trovy konania vynaložené Európskou komisiou.

3.

Európska agentúra pre lieky (EMA) a European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope) znášajú svoje vlastné trovy konania.

Podpisy

Obsah

Právny rámec

O pojmoch biologický liek a účinná látka

O postupe preskúmania žiadostí o povolenie na uvedenie na trh

O pojmoch „obdobie ochrany údajov“ a „obdobie ochrany uvedenia na trh“

Nové posúdenie žiadosti o postavenie NUL

Zaradenie medzi lieky na ojedinelé ochorenia

Nové posúdenie stanoviska COMP z 20. decembra 2021

Napadnuté rozhodnutie

Udalosti, ktoré nastali po prijatí napadnutého rozhodnutia

Návrhy účastníkov konania

– O druhej výhrade z prvej časti prvého žalobného dôvodu založenej na nesprávnom uplatnení prvej zarážky prílohy I k upozorneniu žiadateľom

O tretej časti prvého žalobného dôvodu založenej na nesprávnom konštatovaní nesplnenia podmienok stanovených v tretej zarážke prílohy I k upozorneniu žiadateľom

O druhom žalobnom dôvode založenom na porušení zásady riadnej správy vecí verejných zakotvenej v článku 41 Charty

O prvej časti druhého žalobného dôvodu založenej na porušení požiadavky objektívnej nestrannosti

O druhej časti druhého žalobného dôvodu založenej na tom, že CHMP použil dokument, ku ktorému bol žalobkyni zamietnutý prístup

O tretej časti druhého žalobného dôvodu založenej na tom, že žalobkyni neboli oznámené odporúčania, ktoré EMA poskytla spravodajkyni a spolupracujúcemu spravodajcovi CHMP